Поиск и подбор лечения в России и за рубежом

Введите заболевание, фамилию доктора, страну или название клиники

 
Главная страница Запрос в клиникуКарта сайтаКонтактыСотрудничество
 
Заболевания печени и жёлчных путей    Лекарства и печень   
Диагностика лекарственных поражений печени
   Факторы риска лекарственного повреждения печени
   Диагностика лекарственных поражений печени
   Некроз гепатоцитов зоны 1
   Митохондриальные цитопатии
   Стеатогепатит
   Фиброз
   Поражение сосудов
   Острый лекарственный гепатит
   Хронический лекарственный гепатит
   Канальцевый холестаз
   Опухоли печени
   Заключение

Диагностика лекарственных поражений печени

Лекарственные поражения печени наиболее часто обусловливают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сердечно-сосудистые и нейро- и психотропные препараты, т.е. фактически все современные лекарственные средства. Следует исходить из того, что повреждение печени может вызвать любое лекарство, и при необходимости обращаться к изготовителям и к организациям, ответственным за безопасность применяемых препаратов.

Опрашивая больного или его родственников, следует выяснить дозу, способ и продолжительность приёма препаратов, применение их в прошлом.

Лекарственное повреждение печени обычно проявляется через 5-90 дней после начала приёма препарата. О положительном эффекте отмены препарата говорят в тех случаях, когда происходит снижение активности трансаминаз на 50% в течение 8 дней после прекращения его приёма. Повторный приём препарата недопустим. Однако повторное поражение печени при случайном приёме служит доказательством гепатотоксичности препарата.

Исключают заболевания печени другой этиологии: гепатит (А, В, С) и аутоиммунную болезнь печени, а также обструкцию жёлчных путей.

В затруднительных случаях диагностике может помочь биопсия печени. Для лекарственных поражений печени характерны жировая печень, гранулёмы, поражение жёлчных протоков, зональный некроз, неспецифические изменения гепатоцитов.

Некроз гепатоцитов зоны 3

Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом; обычно оно вызвано его токсичным метаболитом. Ферменты, метаболизирующие лекарства, активируют химически стабильную форму препарата, превращая его в полярные метаболиты. Эти метаболиты - мощные алкилирующие, арилирующие или ацетилирующие агенты - ковалентно связываются с печёночными молекулами, необходимыми для жизнедеятельности гепатоцита, и в результате развивается некроз. Вслед за этим начинают истощаться запасы детоксицирующих внутриклеточных веществ, в частности глутатиона. Кроме того, при окислительных реакциях с участием цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным электроном - так называемые свободные радикалы. Они могут ковалентно связываться с белками и ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран и, вызывая перекисное окисление липидов (ПОЛ), приводить к их повреждению. В итоге в результате чрезмерной концентрации кальция в цитозоле и подавления функции митохондрий гепатоцит погибает. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства, а давление кислорода в крови синусоида минимальное. Развивается жировая печень гепатоцитов, однако воспалительная реакция выражена незначительно.

Печёночный некроз зависит от дозы лекарства. Это состояние удаётся воспроизвести в опытах на животных. Поражаются и другие органы, и наиболее важным часто оказывается поражение почек. В лёгких случаях отмечается мягкая преходящая желтуха. Биохимическое исследование выявляет значительное повышение активности трансаминаз. Быстро нарастает ПВ. При световой микроскопии в печени видны чётко отграниченные некрозы зоны 3, диффузные жировые изменения и лёгкая воспалительная реакция. Иногда выявляется выраженный перипортальный фиброз. Типичным примером такой реакции может служить интоксикация парацетамолом.

Выраженность некроза зоны 3 может оказаться непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях не может быть объяснён прямым цитотоксическим действием препарата; предполагают идиосинкразию к его метаболитам. Галотан иногда обусловливает сливающиеся зональные или массивные некрозы, а также воспалительную реакцию. Продукты сниженного метаболизма, протекающего как с окислением, так и с восстановлением препарата, могут обладать высокой реактивной способностью. Независимо от способа образования все метаболиты могут связываться с клеточными макромолекулами и вызывать ПОЛ и инактивацию ферментов, как участвующих в метаболизме лекарств, так и не участвующих в нём.

Последствия индукции и подавления ферментов

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреждение печени возможно при приёме всего 4-8 г препарата. Очевидно, причиной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа. Теоретически это может повышать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацетамола. Аналогично действует омепразол. Высокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность.

Приём лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП.

Четырёххлористый углерод

Четыреххлористый углерод может попасть в организм случайно или в результате приёма с суицидальной целью. При этом он может быть газообразным (например, при химчистке или при заполнении огнетушителя) или смешанным с напитками.

Повреждение печени обусловлено токсичным метаболитом, который действует на цитохром Р450-зависимую монооксидазу, расположенную в гладкой эндоплазматической сети перивенулярных гепатоцитов. Его действие усиливается индукторами ферментов, например алкоголем и барбитуратами, и ослабляется при белковом голодании, приводящем к снижению активности ферментов, метаболизирующих лекарства.

Клиническая картина

Для отравления характерны рвота, боли в животе и диарея. В течение 2 сут присоединяется желтуха. Могут отмечаться увеличение и болезненность печени. Вследствие выраженной гипопротромбинемии возможны спонтанные кровотечения. Активность трансаминаз сыворотки значительно повышена; уровень сывороточного альбумина снижается.

В тяжёлых случаях на первый план выступает острая почечная недостаточность. Выражен острый геморрагический гастрит. В связи с тем что четырёххлористый углерод является анестетиком, наблюдается нарастающая сонливость.

Морфологические изменения

В гепатоцитах зоны 3 выявляется гидропическая дистрофия в виде прозрачной цитоплазмы и пикнотического ядра. Жировая дистрофия может быть выражена в разной степени - от единичных жировых капель до диффузного вовлечения гепатоцитов. Отмечается незначительная инфильтрация портальных зон полиморфноядерными лейкоцитами. Фиброз нехарактерен. По мере выздоровления морфологическая картина в печени возвращается к норме.

Прогноз

В острой стадии причиной смерти является почечная недостаточность. Если пострадавший не погибает в острой стадии, то поздние осложнения со стороны печени не развиваются. В опытах на крысах показано, что повторные интоксикации приводят к циррозу. У человека таких последствий не наблюдается; при длительном контакте гепатоциты могут даже стать более устойчивыми к этой интоксикации. Четырёххлористый углерод не является этиологическим фактором цирроза печени у человека.

Лечение

При профилактическом обследовании работников, контактирующих с четырёххлористым углеродом, следует обращать внимание на размеры и болезненность печени, определять уровень уробилиногена в моче, а также активность сывороточных трансаминаз и ГГТП.

При остром отравлении назначают высококалорийную, богатую углеводами пищу; при признаках острой печёночно-почечной недостаточности проводят соответствующее лечение, включая гемодиализ. Раннее назначение ацетилцистеина может свести к минимуму повреждение печени и почек.

Вещества, сходные по строению с четырёххлористым углеродом

У подростков, нюхающих клей, содержащий толуол, или пары бытовых жидкостей, содержащих трихлорэтилен, могут развиться желтуха с некрозами печени и почечная недостаточность.

Картина, аналогичная отравлению четырёххлористым углеродом, развивается при производственном отравлении растворителем 1,1,1-трихлорэтаном.

Производные бензола - тринитротолуол, динитрофенол и толуол - в основном поражают костный мозг, вызывая его аплазию. Возможно острое поражение печени, но хронические изменения наблюдаются редко.

Контакт с промышленными органическими растворителями может привести к повышению уровня трансаминаз. Недлительный контакт (менее 3 мес) с растворителем диметилформамидом приводит к расстройствам пищеварения, значительному повышению уровня трансаминаз, фокальным печёночно-клеточным некрозам и мелкокапельному ожирению. При более длительном контакте (более 1 года) клинические проявления минимальны, а уровень трансаминаз повышен умеренно. При биопсии печени выявляют мелкокапельное ожирение и разрастание гладкой эндоплазматической сети. При электронной микроскопии биоптатов видны ШИК-положительные включения и патологические изменения митохондрий.

Производственный контакт с 2-нитропропаном может привести к летальному исходу.

Возможно, не все случаи производственного поражения печени удаётся выявить. Прогностическое значение длительного производственного контакта с токсичными веществами неизвестно.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

I стадия начинается через 8-12 ч после употребления грибов и проявляется тошнотой, спастическими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3-4 дня.

II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных.

На III стадии развивается дистрофия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В печени выявляют выраженный некроз зоны 3 при отсутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень. Несмотря на тяжёлое поражение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени.

Парацетамол (ацетаминофен)

У взрослых некрозы в печени развиваются после приёма не менее 7,5-10 г препарата, но реально дозу препарата трудно оценить, поскольку быстро развивается рвота, а данные анамнеза ненадёжны.

Алкоголь, индуцируя ферменты, усиливает гепатотоксичность парацетамола, так что у больных алкоголизмом повреждение печени может развиться при ежедневном приёме лишь 4—8 г препарата, а при сопутствующем заболевании печени - при приёме ещё меньшей дозы.

Полярный метаболит парацетамола связывается в печени преимущественно с глутатионом. Когда запасы глутатиона истощаются, метаболит парацетамола арилирует нуклеофильные макромолекулы, необходимые для жизнедеятельности гепатоцитов, вызывая таким образом некроз печени.

Клинические проявления

В течение нескольких часов после приёма токсической дозы парацетамола развиваются тошнота и рвота. Сознание не нарушается. Примерно через 48 ч наступает видимое улучшение; затем примерно на 3-и или 4-е сутки состояние больных ухудшается, появляются болезненность печени и желтуха. Повышается активность трансаминаз, уровень протромбина падает. При более тяжёлом поражении состояние быстро ухудшается с развитием острых некрозов печени. Без лечения в 25-30% случаев развивается острый канальцевый некроз. Отмечаются значительная гипогликемия и повреждение миокарда.

Гистологические изменения в печени

При гистологическом исследовании выявляют некроз зоны 3, признаки жировой дистрофии и незначительную воспалительную реакцию. Может отмечаться массивная деградация коллагена, но она не приводит к циррозу.

Хроническое повреждение

Длительный (около 1 года) приём парацетамола (по 3-4 г/сут) может привести к хроническому повреждению печени. Сопутствующие заболевания печени и алкоголизм усиливают повреждающее действие парацетамола.

Прогноз

Среди 201 больного, госпитализированного в больницу общего профиля, смертность составила 3,5%. Поздняя госпитализация, кома, увеличение ПВ, метаболический ацидоз и нарушение функции почек отягощают прогноз.

Тяжесть лекарственного поражения можно оценивать по номограммам, учитывающим концентрацию парацетамола в крови и срок после приёма препарата. Смерть наступает на 4-18-е сутки.

Сердечно-лёгочная и почечная недостаточность, нередко наблюдающаяся у пожилых людей, повышает риск повреждения печени даже после приёма умеренных доз парацетамола.

Лечение

Проводят промывание желудка. Больного госпитализируют. Поскольку признаки некрозов в печени появляются поздно, клиническое улучшение не должно служить основанием для благоприятного прогноза.

Лечение направлено на восстановление запасов глутатиона в гепатоцитах. К сожалению, глутатион плохо проникает в печёночные клетки. Поэтому применяют предшественники глутатиона и вещества с аналогичным действием. Оценку лечения проводят по концентрации парацетамола в плазме. Эту концентрацию наносят на полулогарифмическую шкалу зависимости концентрации от времени и рассматривают относительно отрезка прямой, соединяющей точки, которые соответствуют 200 мкг/мл через 4 ч и 60 мкг/мл через 12 ч. Если концентрация парацетамола у больного располагается ниже этого отрезка, повреждение печени является лёгким и лечение можно не проводить.

При внутривенном введении ацетилцистеин (мукомист, парволекс) быстро гидролизуется до цистеина. Его вводят в дозе 150 мг/кг в 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 15 мин, затем 50 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч и 100 мг/кг в 1 л 5% раствора глюкозы в течение последующих 16 ч (общая доза 300 мг/кг в течение 20 ч). Такое лечение проводят всем больным с повреждением печени парацетамолом, даже если после его приёма прошло более 15 ч. Оно может также оказаться полезным при других формах ФПН.

Применение N-ацетилцистеина в течение 16 ч после приёма препарата настолько эффективно, что в настоящее время повреждение печени при отравлениях парацетамолом наблюдается редко.

При фульминантном течении может потребоваться трансплантация печени. Выживаемость хорошая, поэтому психологическую реабилитацию проводить не сложно.

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных.

При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или 3 в сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1.

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени.

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика.

Ожоги

В пределах 36-48 ч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени.

(495) 50-253-50 - информация по заболеваниям печени и жёлчных путей

ОФОРМИТЬ ЗАЯВКУ на ЛЕЧЕНИЕ

Исследование функции печени
Биопсия печени
Гематологические аспекты заболеваний печени
Ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография
Печёночно-клеточная недостаточность
Асцит
Система воротной вены и портальная гипертензия
Печёночные артерии и вены. Печень при недостаточности кровообращения.
Желтуха
Холестаз
Первичный билиарный цирроз
Склерозирующий холангит
Вирусный гепатит
Хронический гепатит
Лекарства и печень
Цирроз печени
Алкоголь и печень
Состояния, связанные с избыточным накоплением железа
Болезнь Вильсона
Заболевания печени, обусловленные нарушениями питания и обмена веществ
Печень у детей
Печень при беременности
Печень при системных заболеваниях. Травмы печени.
Поражение печени при инфекционных заболеваниях
Опухоли печени
Методы визуализации жёлчных путей: рентгено- и эндоскопическая хирургия
Кисты и врождённые аномалии жёлчных путей
Желчнокаменная болезнь и холецистит
Доброкачественные стриктуры жёлчных протоков
Заболевания фатеровой ампулы и поджелудочной железы
Опухоли жёлчного пузыря и жёлчных путей
Трансплантация печени
Гепатология в Германии
Лечение печени в Германии
Гепатология в Израиле
Лечение печени в Израиле
SIRT-терапия в Израиле

Лечение печени в Германии

Германская медицина по праву может считаться одной из лучших во всем мире, благодаря высококвалифицированным специалистам, ультрасовременному диагностическому и лечебному оборудованию, а также постоянному участию в процессе разработки новых методов диагностики и лечения.

Подробнее »


Лечение печени в Израиле

В клиниках Израиля проводится лечение всех видов патологии печени, в том числе, вирусных гепатитов, цирроза печени, фиброза печени, гепатитов невирусного происхождения, в том числе вызванных медикаментозной терапией и аутоиммунных гепатитов, а также холециститов, печеночной недостаточности, желчекаменной болезни и других заболеваний желчевыводящих путей.

Подробнее »



ОФОРМИТЬ ЗАЯВКУ на ЛЕЧЕНИЕ

× ФИО пациента:
× Контактный номер телефона:
× E-mail:
Предпочтения по стране лечения:
Стоимость лечения и обслуживания:
Краткое описание медицинской проблемы:
Символом (×) отмечены поля, обязательные для заполнения.
Контактная информация
Наш E-mail:
clinic@liver.su
Наш телефон:
+7 (495) 50-253-50
© 2012-2022 All Rights Reserved

Сообщить другу