Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона - редкое наследственное заболевание, которое проявляется преимущественно в молодом возрасте и характеризуется циррозом печени, двусторонним размягчением и дегенерацией базальных ядер головного мозга, появлением зеленовато-коричневой пигментации по периферии роговицы (кольцо Кайзера-Флейшера). Впервые это заболевание было описано Кинниером Вильсоном в 1912 г. в статье, озаглавленной «Прогрессирующая лентикулярная дегенерация: семейное заболевание нервной системы, сочетающееся с циррозом печени».

Этиология

Причиной изменений в печени и центральной нервной системе, появления кольца Кайзера-Флейшера в роговице, поражения почек и других органов является повышенное накопление меди в тканях.

При болезни Вильсона снижена экскреция меди с жёлчью, в то время как выделение меди с мочой повышено. Однако уровень меди в сыворотке обычно снижен. Уменьшено количество церулоплазмина, относящегося α₂-глобулинам, который обеспечивает транспорт меди в плазме.

В норме из 4 мг меди, ежедневно потребляемых с пищей, около 2 мг всасывается и такое же количество выделяется с жёлчью, что обеспечивает баланс меди в организме. При болезни Вильсона экскреция меди с жёлчью составляет лишь 0,2-0,4 мг, что, несмотря на повышение выделения с мочой до 1 мг/сут, приводит к её избыточному накоплению в организме.

Заболевание распространено по всему миру, но чаще встречается среди евреев восточноевропейского происхождения, арабов, итальянцев, японцев, китайцев, индийцев и в популяциях, где часты близкородственные браки.

Молекулярно-генетические механизмы

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Его распространённость составляет примерно 1:30000, а частота носительства дефектного гена - 1:90. Ген болезни Вильсона расположен на длинном плече хромосомы 13, он клонирован и изучен. Ген кодирует переносящую медь АТФазу , с которой связывается 6 атомов меди. Местоположение в клетке и точная функция этого переносчика неясны. Возможно, он участвует в экскреции меди с жёлчью или в переносе её на церулоплазмин. В настоящее время при болезни Вильсона выявлено более 25 различных мутаций гена.

Большинство из них приводят к изменениям скорее в функциональном домене АТФазы, чем в участках, связывающих медь. У многих больных мутацию идентифицировать не удаётся. Существует предположение, что при мутациях, приводящих к нарушению функционального домена, заболевание проявляется в более раннем возрасте. У большинства больных мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом. Многообразие мутаций делает их исследование у отдельных больных с целью установления диагноза нецелесообразным.

Анализ гаплотипа, представляющий собой исследование аллелей маркёров-микросателлитов, расположенных вблизи дефектного гена на хромосоме 13, сыграл важную роль в установлении локуса этого гена. Однако и после клонирования дефектного гена этот анализ не утратил своего значения и применяется для исключения болезни Вильсона у братьев и сестёр больного или установления их гомо- или гетерозиготности по дефектному гену или нормы.

Это важно, поскольку у гетерозиготных носителей заболевание не развивается. Существует связь между гаплотипом и некоторыми мутациями, что может помочь в выявлении новых мутаций.

Снижение экскреции меди с жёлчью при болезни Вильсона, а также в эксперименте на животных приводит к накоплению токсических количеств меди в печени и в других тканях. В результате перекисного окисления липидов происходит повреждение митохондрий, которое в эксперименте удаётся уменьшить с помощью витамина Е.

В норме у новорождённых значительно повышено содержание меди в печени и снижен уровень церулоплазмина в сыворотке. У новорождённых морских свинок содержание меди в тканях и уровень связывающего медь белка в плазме вскоре становятся такими же, как у взрослых особей. Остаётся неясным, связан ли этот процесс с изменением активности гена болезни Вильсона.