Факторы риска лекарственного повреждения печени

Заболевания печени

Нарушение метаболизма лекарств находится в зависимости от степени печёночно-клеточной недостаточности; оно наиболее выражено при циррозе. Т_1/2 лекарства коррелирует с протромбиновым временем (ПВ), уровнем сывороточного альбумина, печёночной энцефалопатией и асцитом.

Причин нарушения метаболизма лекарств много. Оно может быть вызвано снижением кровотока в печени, особенно если речь идёт о лекарствах, метаболизирующихся при первом прохождении. Наблюдается нарушение процессов окисления, особенно при применении барбитуратов и элениума. Глюкуронидизация, как правило, не нарушается, поэтому неизменным остаётся выделение морфина, являющегося препаратом с высоким клиренсом и в норме инактивирующегося этим путём. Однако глюкуронидизация других лекарств при болезнях печени нарушается.

При снижении синтеза альбумина печенью связывающая способность белков плазмы снижается. При этом задерживается элиминация, например бензодиазепинов, которые характеризуются высокой степенью связывания с белками и выделяются почти исключительно путём биотрансформации в печени. При печёночно-клеточном заболевании клиренс лекарства из плазмы снижается, а объём его распределения увеличивается, что связано с уменьшением связывания с белками.

При заболеваниях печени повышение чувствительности центральной нервной системы к некоторым лекарствам, особенно седативным, может быть связано с увеличением в ней количества рецепторов.

Возраст и пол

У детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев передозировки. При этом возможно даже, что существует резистентность; так, при передозировке парацетамола у детей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых с аналогичными концентрациями парацетамола в сыворотке. Однако у детей наблюдается гепатотоксичность вальпроата натрия, а также в редких случаях галотана и салазопирина.

У пожилых людей снижается выделение лекарств, подвергающихся в основном фазе 1 биотрансформации. Причиной этого является не снижение активности цитохрома Р450, а уменьшение объёма печени и кровотока в ней.

Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.

У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения увеличивается их синтез и изменяется распределение внутри дольки.

Лекарства, влияющие на обмен билирубина

Лекарства могут влиять на любую стадию обмена билирубина. Такие реакции можно предсказать, они обратимы и у взрослых протекают легко. Однако у новорождённых при повышении уровня неконъюгированного билирубина в головном мозге возможна билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха). Она усиливается под влиянием таких лекарств, как салицилаты или сульфаниламиды, которые конкурируют с билирубином за участки связывания на альбумине. У взрослых больных с синдромом Жильбера, хроническим активным гепатитом или первичным билиарным циррозом (ПБЦ) лекарства, влияющие на обмен билирубина, усиливают билирубинемию.

Нагрузка билирубином на клетки печени усиливается при гемолитических лекарственных реакциях. Гемолиз обычно сочетается с аллергическими реакциями, которые ухудшают функцию клеток печени. Такие реакции могут наблюдаться при лечении сульфаниламидами, фенацетином и хинином. Эти препараты могут также вызывать гемолиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД.

Реакции могут развиваться на препараты, поступающие с молоком матери. Токсические эффекты синтетических препаратов витамина К у новорождённых могут отчасти быть следствием усиления гемолиза.

Некоторые лекарства влияют на захват билирубина гепатоцитом и его внутриклеточный транспорт. К ним относятся контрастные вещества для холецистографии и рифампицин. У новорождённых может оказаться низким содержание транспортных белков, что обусловливает чувствительность к лекарствам, конкурирующим с билирубином за место на транспортном белке. Эти лекарства будут усиливать ядерную желтуху.

Лекарства, влияющие на канальцевую экскрецию билирубина, например половые гормоны, могут вызвать холестаз.