Диагностика лекарственных поражений печени

Лекарственные поражения печени наиболее часто обусловливают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сердечно-сосудистые и нейро- и психотропные препараты, т.е. фактически все современные лекарственные средства. Следует исходить из того, что повреждение печени может вызвать любое лекарство, и при необходимости обращаться к изготовителям и к организациям, ответственным за безопасность применяемых препаратов.

Опрашивая больного или его родственников, следует выяснить дозу, способ и продолжительность приёма препаратов, применение их в прошлом.

Лекарственное повреждение печени обычно проявляется через 5-90 дней после начала приёма препарата. О положительном эффекте отмены препарата говорят в тех случаях, когда происходит снижение активности трансаминаз на 50% в течение 8 дней после прекращения его приёма. Повторный приём препарата недопустим. Однако повторное поражение печени при случайном приёме служит доказательством гепатотоксичности препарата.

Исключают заболевания печени другой этиологии: гепатит (А, В, С) и аутоиммунную болезнь печени, а также обструкцию жёлчных путей.

В затруднительных случаях диагностике может помочь биопсия печени. Для лекарственных поражений печени характерны жировая печень, гранулёмы, поражение жёлчных протоков, зональный некроз, неспецифические изменения гепатоцитов.

Некроз гепатоцитов зоны 3

Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом; обычно оно вызвано его токсичным метаболитом. Ферменты, метаболизирующие лекарства, активируют химически стабильную форму препарата, превращая его в полярные метаболиты. Эти метаболиты - мощные алкилирующие, арилирующие или ацетилирующие агенты - ковалентно связываются с печёночными молекулами, необходимыми для жизнедеятельности гепатоцита, и в результате развивается некроз. Вслед за этим начинают истощаться запасы детоксицирующих внутриклеточных веществ, в частности глутатиона. Кроме того, при окислительных реакциях с участием цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным электроном - так называемые свободные радикалы. Они могут ковалентно связываться с белками и ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран и, вызывая перекисное окисление липидов (ПОЛ), приводить к их повреждению. В итоге в результате чрезмерной концентрации кальция в цитозоле и подавления функции митохондрий гепатоцит погибает. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства, а давление кислорода в крови синусоида минимальное. Развивается жировая печень гепатоцитов, однако воспалительная реакция выражена незначительно.

Печёночный некроз зависит от дозы лекарства. Это состояние удаётся воспроизвести в опытах на животных. Поражаются и другие органы, и наиболее важным часто оказывается поражение почек. В лёгких случаях отмечается мягкая преходящая желтуха. Биохимическое исследование выявляет значительное повышение активности трансаминаз. Быстро нарастает ПВ. При световой микроскопии в печени видны чётко отграниченные некрозы зоны 3, диффузные жировые изменения и лёгкая воспалительная реакция. Иногда выявляется выраженный перипортальный фиброз. Типичным примером такой реакции может служить интоксикация парацетамолом.

Выраженность некроза зоны 3 может оказаться непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях не может быть объяснён прямым цитотоксическим действием препарата; предполагают идиосинкразию к его метаболитам. Галотан иногда обусловливает сливающиеся зональные или массивные некрозы, а также воспалительную реакцию. Продукты сниженного метаболизма, протекающего как с окислением, так и с восстановлением препарата, могут обладать высокой реактивной способностью. Независимо от способа образования все метаболиты могут связываться с клеточными макромолекулами и вызывать ПОЛ и инактивацию ферментов, как участвующих в метаболизме лекарств, так и не участвующих в нём.

Последствия индукции и подавления ферментов

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреждение печени возможно при приёме всего 4-8 г препарата. Очевидно, причиной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа. Теоретически это может повышать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацетамола. Аналогично действует омепразол. Высокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность.

Приём лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП.

Четырёххлористый углерод

Четыреххлористый углерод может попасть в организм случайно или в результате приёма с суицидальной целью. При этом он может быть газообразным (например, при химчистке или при заполнении огнетушителя) или смешанным с напитками.

Повреждение печени обусловлено токсичным метаболитом, который действует на цитохром Р450-зависимую монооксидазу, расположенную в гладкой эндоплазматической сети перивенулярных гепатоцитов. Его действие усиливается индукторами ферментов, например алкоголем и барбитуратами, и ослабляется при белковом голодании, приводящем к снижению активности ферментов, метаболизирующих лекарства.

Клиническая картина

Для отравления характерны рвота, боли в животе и диарея. В течение 2 сут присоединяется желтуха. Могут отмечаться увеличение и болезненность печени. Вследствие выраженной гипопротромбинемии возможны спонтанные кровотечения. Активность трансаминаз сыворотки значительно повышена; уровень сывороточного альбумина снижается.

В тяжёлых случаях на первый план выступает острая почечная недостаточность. Выражен острый геморрагический гастрит. В связи с тем что четырёххлористый углерод является анестетиком, наблюдается нарастающая сонливость.

Морфологические изменения

В гепатоцитах зоны 3 выявляется гидропическая дистрофия в виде прозрачной цитоплазмы и пикнотического ядра. Жировая дистрофия может быть выражена в разной степени - от единичных жировых капель до диффузного вовлечения гепатоцитов. Отмечается незначительная инфильтрация портальных зон полиморфноядерными лейкоцитами. Фиброз нехарактерен. По мере выздоровления морфологическая картина в печени возвращается к норме.

Прогноз

В острой стадии причиной смерти является почечная недостаточность. Если пострадавший не погибает в острой стадии, то поздние осложнения со стороны печени не развиваются. В опытах на крысах показано, что повторные интоксикации приводят к циррозу. У человека таких последствий не наблюдается; при длительном контакте гепатоциты могут даже стать более устойчивыми к этой интоксикации. Четырёххлористый углерод не является этиологическим фактором цирроза печени у человека.

Лечение

При профилактическом обследовании работников, контактирующих с четырёххлористым углеродом, следует обращать внимание на размеры и болезненность печени, определять уровень уробилиногена в моче, а также активность сывороточных трансаминаз и ГГТП.

При остром отравлении назначают высококалорийную, богатую углеводами пищу; при признаках острой печёночно-почечной недостаточности проводят соответствующее лечение, включая гемодиализ. Раннее назначение ацетилцистеина может свести к минимуму повреждение печени и почек.

Вещества, сходные по строению с четырёххлористым углеродом

У подростков, нюхающих клей, содержащий толуол, или пары бытовых жидкостей, содержащих трихлорэтилен, могут развиться желтуха с некрозами печени и почечная недостаточность.

Картина, аналогичная отравлению четырёххлористым углеродом, развивается при производственном отравлении растворителем 1,1,1-трихлорэтаном.

Производные бензола - тринитротолуол, динитрофенол и толуол - в основном поражают костный мозг, вызывая его аплазию. Возможно острое поражение печени, но хронические изменения наблюдаются редко.

Контакт с промышленными органическими растворителями может привести к повышению уровня трансаминаз. Недлительный контакт (менее 3 мес) с растворителем диметилформамидом приводит к расстройствам пищеварения, значительному повышению уровня трансаминаз, фокальным печёночно-клеточным некрозам и мелкокапельному ожирению. При более длительном контакте (более 1 года) клинические проявления минимальны, а уровень трансаминаз повышен умеренно. При биопсии печени выявляют мелкокапельное ожирение и разрастание гладкой эндоплазматической сети. При электронной микроскопии биоптатов видны ШИК-положительные включения и патологические изменения митохондрий.

Производственный контакт с 2-нитропропаном может привести к летальному исходу.

Возможно, не все случаи производственного поражения печени удаётся выявить. Прогностическое значение длительного производственного контакта с токсичными веществами неизвестно.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

I стадия начинается через 8-12 ч после употребления грибов и проявляется тошнотой, спастическими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3-4 дня.

II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных.

На III стадии развивается дистрофия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В печени выявляют выраженный некроз зоны 3 при отсутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень. Несмотря на тяжёлое поражение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени.

Парацетамол (ацетаминофен)

У взрослых некрозы в печени развиваются после приёма не менее 7,5-10 г препарата, но реально дозу препарата трудно оценить, поскольку быстро развивается рвота, а данные анамнеза ненадёжны.

Алкоголь, индуцируя ферменты, усиливает гепатотоксичность парацетамола, так что у больных алкоголизмом повреждение печени может развиться при ежедневном приёме лишь 4—8 г препарата, а при сопутствующем заболевании печени - при приёме ещё меньшей дозы.

Полярный метаболит парацетамола связывается в печени преимущественно с глутатионом. Когда запасы глутатиона истощаются, метаболит парацетамола арилирует нуклеофильные макромолекулы, необходимые для жизнедеятельности гепатоцитов, вызывая таким образом некроз печени.

Клинические проявления

В течение нескольких часов после приёма токсической дозы парацетамола развиваются тошнота и рвота. Сознание не нарушается. Примерно через 48 ч наступает видимое улучшение; затем примерно на 3-и или 4-е сутки состояние больных ухудшается, появляются болезненность печени и желтуха. Повышается активность трансаминаз, уровень протромбина падает. При более тяжёлом поражении состояние быстро ухудшается с развитием острых некрозов печени. Без лечения в 25-30% случаев развивается острый канальцевый некроз. Отмечаются значительная гипогликемия и повреждение миокарда.

Гистологические изменения в печени

При гистологическом исследовании выявляют некроз зоны 3, признаки жировой дистрофии и незначительную воспалительную реакцию. Может отмечаться массивная деградация коллагена, но она не приводит к циррозу.

Хроническое повреждение

Длительный (около 1 года) приём парацетамола (по 3-4 г/сут) может привести к хроническому повреждению печени. Сопутствующие заболевания печени и алкоголизм усиливают повреждающее действие парацетамола.

Прогноз

Среди 201 больного, госпитализированного в больницу общего профиля, смертность составила 3,5%. Поздняя госпитализация, кома, увеличение ПВ, метаболический ацидоз и нарушение функции почек отягощают прогноз.

Тяжесть лекарственного поражения можно оценивать по номограммам, учитывающим концентрацию парацетамола в крови и срок после приёма препарата. Смерть наступает на 4-18-е сутки.

Сердечно-лёгочная и почечная недостаточность, нередко наблюдающаяся у пожилых людей, повышает риск повреждения печени даже после приёма умеренных доз парацетамола.

Лечение

Проводят промывание желудка. Больного госпитализируют. Поскольку признаки некрозов в печени появляются поздно, клиническое улучшение не должно служить основанием для благоприятного прогноза.

Лечение направлено на восстановление запасов глутатиона в гепатоцитах. К сожалению, глутатион плохо проникает в печёночные клетки. Поэтому применяют предшественники глутатиона и вещества с аналогичным действием. Оценку лечения проводят по концентрации парацетамола в плазме. Эту концентрацию наносят на полулогарифмическую шкалу зависимости концентрации от времени и рассматривают относительно отрезка прямой, соединяющей точки, которые соответствуют 200 мкг/мл через 4 ч и 60 мкг/мл через 12 ч. Если концентрация парацетамола у больного располагается ниже этого отрезка, повреждение печени является лёгким и лечение можно не проводить.

При внутривенном введении ацетилцистеин (мукомист, парволекс) быстро гидролизуется до цистеина. Его вводят в дозе 150 мг/кг в 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 15 мин, затем 50 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 4 ч и 100 мг/кг в 1 л 5% раствора глюкозы в течение последующих 16 ч (общая доза 300 мг/кг в течение 20 ч). Такое лечение проводят всем больным с повреждением печени парацетамолом, даже если после его приёма прошло более 15 ч. Оно может также оказаться полезным при других формах ФПН.

Применение N-ацетилцистеина в течение 16 ч после приёма препарата настолько эффективно, что в настоящее время повреждение печени при отравлениях парацетамолом наблюдается редко.

При фульминантном течении может потребоваться трансплантация печени. Выживаемость хорошая, поэтому психологическую реабилитацию проводить не сложно.

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных.

При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или 3 в сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1.

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени.

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика.

Ожоги

В пределах 36-48 ч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени.