Хронический лекарственный гепатит

По клиническим, биохимическим, серологическим и гистологическим проявлениям хронический лекарственный гепатит чрезвычайно напоминает аутоиммунный хронический гепатит. При отмене лекарства состояние больных улучшается. В некоторых случаях обнаруживаются антитела к органеллам.

Впервые хронический лекарственный гепатит был описан после приёма слабительного средства оксифенисатина ацетата, который в настоящее время в большинстве стран мира уже не применяют. Хронический активный лекарственный гепатит может развиться латентно, без эпизода острого гепатита при многолетнем приёме метилдофы. После отмены препарата состояние больных улучшается.

Нитрофурантоин также может вызывать хронический гепатит, чаще у женщин, в сроки от 4 нед до 11 лет после начала приёма лекарства.

Кроме того, хронический лекарственный гепатит могут вызывать также клометацин, фенофибрат, изониазид, папаверин, миноциклин и дантролен. Миноциклин может вызвать изменения, напоминающие картину хронического аутоиммунного лекарственного гепатита.

Реакции гиперчувствительности

Многие лекарства могут вызывать реакции гиперчувствительности разной степени тяжести с вовлечением печени, которые проявляются желтухой, сыпью, артритами, а также гемолитической анемией и эозинофилией. Иногда эти реакции напоминают инфекционный мононуклеоз. Они обычно развиваются в течение первых 4 нед лечения и, как правило, при повторном приёме препарата. Провокационные пробы обычно положительны. Наблюдается сочетание картины острого гепатита с паренхиматозными канальцевыми поражениями. При биопсии выявляют очаговые пёстрые некрозы гепатоцитов, лимфоцитарную, а иногда и эозинофильную инфильтрацию портальных зон. В некоторых случаях обнаруживаются гранулёмы.

Сульфаниламиды и их производные

Сульфасалазин. Поражение печени является одним из проявлений системной реакции, в том числе сывороточной болезни. Срок приёма препарата обычно не превышает 1 мес. Повторный приём сульфасалазина также вызывает аллергическую реакцию. Возможен смертельный исход. Выявлена связь с наличием антигена HLA-B8-DR3. Аллергическая реакция на сульфасалазин может развиться и у детей.

Котримоксазол {септрин). Пириметамин/сульфадоксин (фанзидар). Реакция на этот препарат сопровождается тяжёлым поражением кожи и транзиторным повреждением печени. В некоторых случаях реакция может быть смертельной. Гепатотоксический эффект обусловлен, вероятно, сульфадоксином.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Большинство НПВП гепатотоксично. Их повреждающее действие обычно проявляется по типу идиосинкразии или аллергии. При лёгкой реакции происходит лишь повышение активности трансаминаз. При тяжёлых реакциях может развиться печёночная недостаточность со смертельным исходом. Острое поражение печени с клиническими проявлениями наблюдается редко, тем не менее в течение первых 6 мес лечения нужно контролировать активность трансаминаз.

Токсичность салицилатов зависит от дозы, продолжительности лечения и возраста больного. Особенно высок риск у молодых лиц.

Сулиндак (клинорил). Описано 91 наблюдение реакции гиперчувствительности на препарат; в 4 случаях она закончилась смертью больного. Реакция сопровождается повреждением гепатоцитов или холестазом, или возможны оба механизма. Диагностировать аллергическую реакцию можно на основании лихорадки, сыпи, тошноты, рвоты, иногда эозинофилии, а также появления этих симптомов через 8 нед после начала лечения.

Диклофенак (вольтарен). Обычно реакция наблюдается у пожилых женщин, которые принимают препарат по поводу остеоартрита, и проявляется желтухой, гепатомегалией, анорексией и тошнотой. В сыворотке иногда выявляются антинуклеарные антитела, которые могут стать причиной ошибочной диагностики аутоиммунного поражения печени. В течение первых 8 нед лечения нужно контролировать показатели функции печени. Реакция может быть фатальной. Провокационные пробы обычно положительны.

Пироксикам - препарат с длительным периодом полувыведения, который также оказывает гепатотоксическое действие. Реакция на пироксикам развивается через 1,5-15 мес лечения и может закончиться смертью больного.

Аллергические реакции на индометацин наблюдаются чрезвычайно редко.

Аллопуринол может вызывать поражение печени с образованием гранулём, окружённых фибриновым кольцом.

Пропафенон может вызывать реакцию, напоминающую острый гепатит, при которой возможен смертельный исход.

Гидроксихлорохин может вызвать ФПН.

Фелден и напроксен изредка могут вызывать нарушение функции печени.

Каких-либо реакций при лечении ибупрофеном не описано.

Антитиреоидные препараты

Пропилтиоурацил. В течение первых 2 мес лечения часто наблюдается преходящее повышение активности трансаминаз, которое обычно клинически не проявляется. Приём препарата можно продолжать, если нет клинических симптомов поражения печени и повышения уровня билирубина в сыворотке.

Карбимазол, так же как и тиамазол, вызывает холестаз.

Хинидин и хинин

Реакция на хинидин и хинин в виде сыпи и лихорадки наблюдается через 6-12 дней после начала лечения. Биопсия печени выявляет воспалительную инфильтрацию и гранулёмы. Незамедлительная отмена препарата приводит к выздоровлению; продолжение приёма может вызвать хроническое поражение печени.

Дилтиазем

В течение первых 18 сут приёма дилтиазема, относящегося к антагонистам кальция, могут наблюдаться лихорадка, головная боль и повышение активности трансаминаз. При биопсии выявляют многочисленные гранулёмы.

Бензбромарон, применяющийся при лечении подагры, вызывает повреждение гепатоцитов.

Противосудорожные средства

Затянувшиеся судорожные припадки у детей могут вызвать острое ишемическое повреждение зоны 3 ацинуса. При этом активность печёночных ферментов в сыворотке значительно повышается и вновь снижается через 2 нед.

Фенитоин (дилантин). Реакция на этот препарат обычно развивается у взрослых через 2-4 нед лечения. По своим проявлениям она напоминает инфекционный мононуклеоз и обычно сопровождается эозинофилией.

При развитии желтухи летальность достигает 50%. Причиной смерти обычно оказывается стрептококковая инфекция кожи. Возможно, у больных имеется генетический дефект, обусловливающий накопление токсичного метаболита. Целесообразно применение кортикостероидов.

Дантролен. По данным литературы, приём дантролена в течение более 60 дней сопровождался изменениями биохимических показателей у 1,8% больных, причём у трети из них развилась желтуха. Из 29 больных, у которых реакция сопровождалась желтухой, 7 погибли. При гистологическом исследовании печени выявляются холангит, хронический активный гепатит и цирроз. Гепатотоксичность дантролена ограничивает его применение в качестве миорелаксанта.

Карбамазепин. Спектр изменений в печени, вызываемых карбамазепином, довольно широк, но чаще наблюдается некроз гепатоцитов, сопровождающийся образованием гранулём. Иногда возможны симптомы холангита: зуд, лихорадка, боль в правом верхнем квадранте живота, а гистологическое исследование может выявить выраженный холестаз.

Лечебные травы и общеукрепляющие средства

При лечении витамином А и препаратами мышьяка возможно развитие фиброза печени. Никотиновая кислота может вызывать некроз гепатоцитов.

Лечебные травы также могут оказывать гепатотоксическое действие. Так, при применении крестовника и окопника аптечного может развиваться ВОБ. Составы растительного происхождения, применяемые для лечения стресса, могут содержать шлемник; валериана может вызывать острый гепатит. Листья чапарреля, применяемые при инфекциях, вызывают подострый некроз печени.

Дубровник может вызвать гепатит, а иногда и острый некроз печени со смертельным исходом. Токсичный метаболит образуется ферментом Р453А.

Китайские препараты растительного происхождения, применяемые для лечения атопической бронхиальной астмы, также могут оказывать гепатотоксическое действие.

Цзинь бу хван, применяемый при бессоннице, может вызвать острый гепатит.

При любом заболевании печени неясной этиологии следует исключить применение общеукрепляющих средств как возможной причины.