Опухоли печени

Опухоли печени могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли развиваются редко, обычно не проявляются клинически и обнаруживаются случайно. Злокачественные опухоли печени встречаются чаще, причём частота метастатических опухолей в 30 раз превышает частоту первичных.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Ежегодно в мире от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) погибают 1250000 человек. Среди опухолей, поражающих человека, ГЦК стоит на седьмом месте. Распространённость опухоли зависит от географической зоны. Наиболее часто ГЦК встречается у жителей стран Африки и Азии, у которых она почти всегда развивается на фоне цирроза печени. В странах Юго-Восточной Азии ГЦК - вторая по распространённости злокачественная опухоль. Частота случаев заболевания возрастает и в западных странах, что, вероятно, связано с распространённостью вирусного гепатита В и С, который является наиболее частой причиной развития ГЦК.

Экспериментальный рак печени

Известно множество канцерогенов, которые могут вызывать в эксперименте опухоли у животных, однако их роль в развитии опухолей у человека не установле- на. К таким канцерогенам относятся р-диметиламиноазобензол (жёлтая краска), нитрозамины, афлатоксин и алкалоиды крестовника.

Процесс канцерогенеза с момента инициации до прогрессии и развития клинических проявлений имеет много стадий. Канцероген связывается с ДНК ковалентными связями. Развитие рака зависит от способности клеток хозяина к репарации ДНК или от толерантности к канцерогенезу.

Связь с циррозом печени

Цирроз независимо от этиологии может рассматриваться как предраковое состояние. Узловая гиперплазия при этом прогрессирует в рак. Дисплазия гепатоцитов, которая проявляется увеличением их размеров, ядерным полиморфизмом и наличием многоядерных клеток, поражает группы клеток или целые узлы и может представлять собой промежуточную стадию развития опухоли. Дисплазию обнаруживают у 60% больных с ГЦК на фоне цирроза печени и лишь у 10% больных с ГЦК без цирроза. При циррозе с высокой пролиферативной активностью гепатоцитов отмечается более высокий риск развития рака печени. Кроме того, канцерогенез может быть связан с генетическим дефектом определённого клона клеток.

В одном из исследований, включавшем 1073 больных с ГЦК, у 658 (61,3%) был выявлен также цирроз печени. Однако у 30% больных африканцев с ГЦК, ассоциированной с гепатитом В, цирроз печени отсутствовал. В Великобритании приблизительно у 30% больных ГЦК протекала без цирроза; продолжительность жизни в этой группе больных была сравнительно высокой.

Имеются значительные географические различия в частоте рака среди больных циррозом печени. Особенно высока частота этого сочетания в Южной Африке и Индонезии, где рак развивается более чем у 30% больных циррозом печени, в то время как в Индии, Великобритании и Северной Америке частота сочетания цирроза и рака печени составляет приблизительно 10-20%.

Связь с вирусами

При вирусном поражении печени ГЦК развивается на фоне хронического гепатита и цирроза. Почти у всех больных с вирусассоциированной ГЦК имеется сопутствующий цирроз. Некроз и усиленная митотическая активность гепатоцитов способствуют развитию узлов регенерации, что при определённых условиях приводит к дисплазии гепатоцитов и развитию рака. Хотя в большинстве случаев раку предшествуют узловая регенерация и цирроз, опухоль может возникнуть и без сопутствующего цирроза. В таких случаях по аналогии с хроническим гепатитом сурков (вызываемым близким к вирусу гепатита В представителем семейства гепаднавирусов) необходимым условием развития рака являются некроз и воспаление.

Связь с вирусом гепатита В

По данным мировой статистики, распространённость носительства HBV коррелирует с заболеваемостью ГЦК. Наибольшая частота развития ГЦК отмечается в странах с наибольшим количеством носителей HBV. Показано, что риск возникновения ГЦК у носителей HBV выше, чем в популяции. В развитии ГЦК доказана этиологическая роль и других представителей семейства гепаднавирусов, например вируса гепатита сурков. В ткани ГЦК обнаруживается HBV-ДНК.

Канцерогенез - многостадийный процесс, в котором играет роль как вирус, так и организм хозяина. Конечный результат этого процесса - дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов. При гепатите В вирус интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, однако молекулярный механизм канцерогенного эффекта HBV остаётся неясным. Интеграция сопровождается хромосомными делециями и транслокациями, которые влияют на рост и дифференцировку клеток (инсерционный мутагенез). Однако делеции не соответствуют участкам встраивания вирусной ДНК, а в 15% случаев рака последовательности вирусного генома в опухолевой ткани не обнаруживаются. Показано, что встраивание HBV-ДНК в геном хозяина не сопровождается ни повышенной экспрессией какого-либо определённого протоонкогена, ни делециями специфического участка генома, несущего потенциальный антионкоген. Характер интеграции в геном клеток хозяина непостоянен, и вирусный геном у разных больных может интегрироваться в различные участки ДНК опухолевых клеток.

Х-антиген HBV считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов.

Пре-S-белок оболочки HBV может накапливаться в достаточных для развития опухоли токсических количествах. Повышенное образование пре-S-белка HBV у трансгенных мышей приводит к тяжёлому воспалению печени и регенерации с последующим развитием опухолей. Нарушенная регуляция экспрессии белков оболочки HBV может быть следствием интеграции в ДНК клеток хозяина.

Интеграция HBV-ДНК приводит к транслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17. Таким образом, гены супрессии опухоли, например онкоген р53 на хромосоме 17, могут играть важную роль в HBV-зависимом гепатоканцерогенезе. Трансформирующий фактор роста а (ТФР-а) усиленно экспрессируется у 80% больных с ГЦК. Возможно, он играет роль кофактора. Гистохимические исследования показывают, что ТФР-а локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Наибольшее значение в качестве предракового состояния имеет хронический гепатит В с исходом в цирроз. HBV приводит к развитию рака посредством интеграции, трансактивации, мутаций генов супрессии опухолей и повышения уровня ТФР-а.

У носителей HBsAg, инфицированных HDV, ГЦК встречается реже, возможно, вследствие подавляющего действия на HDV.

Связь с вирусом гепатита С

Имеется чёткая зависимость между частотой инфицирования HCV и распространённостью ГЦК. В Японии у большинства больных с ГЦК в сыворотке выявляют анти-НСV-антитела и приблизительно в половине случаев имеются сведения о гемотрансфузиях в анамнезе. Чёткая корреляция между частотой выявления ГЦК и HCV наблюдается также в Италии, Испании, Южной Африке и США. Значение HCV в развитии ГЦК невелико в регионах, эндемичных по HBV-инфекции, например в Гонконге. На результаты эпидемиологических исследований повлияло внедрение в практику более точных, чем тесты I поколения, методов диагностики HCV-инфекции. Так, частота HCV-инфекции при ГЦК в Южной Африке составляла не 46,1%, а 19,5%. В США у 43% больных с ГЦК (HBsAg-отрицательных) выявляют анти-HCV с помощью тест-систем II поколения или HCV-РН К в сыворотке крови и печени. HCV, по-видимому, играет более важную этиологическую роль в развитии ГЦК, чем HBV. Частота ГЦК среди больных с анти-HCV в 4 раза выше, чем у носителей HBsAg. Развитие ГЦК при HCV-инфекции не зависит от генотипа вируса.

Низкая частота ГЦК, обусловленной HCV, в США по сравнению с Японией связана с возрастом больных. ГЦК развивается лишь через 10-29 лет после инфицирования. В Японии HCV-инфицирование происходило, вероятно, преимущественно в раннем детском возрасте при инъекциях с использованием нестерильных шприцев. Американцы же инфицировались главным образом во взрослом возрасте (наркомания, гемотрансфузия), и ГЦК не успевала развиться на протяжении их жизни.

В отличие от HBV HCV является РНК-содержащим вирусом, не имеет фермента обратной транскриптазы и не способен интегрироваться в геном клеток хозяина. Процесс развития ГЦК неясен; по-видимому, он происходит на фоне цирротической трансформации печени. Однако в опухоли и окружающей печёночной ткани этих больных можно обнаружить геном HCV.

Возможно взаимодействие HBV и HCV в развитии ГЦК, так как у больных с коинфекцией HCV и HBV (HBsAg-положительных) ГЦК развивается чаще, чем у больных с наличием только анти-HCV.

Носители HCV, так же как и носители HBV, должны регулярно обследоваться на наличие ГЦК с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и определения уровня α-фетопротеина (α-ФП) в сыворотке крови.

Связь с употреблением алкоголя

В Северной Европе и Северной Америке риск развития первичной ГЦК в 4 раза выше среди больных алкоголизмом, особенно пожилого возраста. У них всегда обнаруживаются признаки цирроза, а алкоголь сам по себе не является печёночным канцерогеном.

Алкоголь может быть коканцерогеном HBV. У больных с алкогольным циррозом, осложнённым ГЦК, часто выявляют маркёры гепатита В. Стимулируемая алкоголем индукция ферментов может усиливать превращение коканцерогенов в канцерогены. Алкоголь также может стимулировать канцерогенез вследствие угнетения иммунитета. Алкоголь замедляет алкилирование ДНК, опосредуемое канцерогенами.

При ГЦК у больных с алкогольным циррозом иногда обнаруживают встроенную в ДНК перерождённых гепатоцитов HBV-ДНК. Однако ГЦК может развиваться у страдающих алкоголизмом и при отсутствии HBV-инфекции (текущей или перенесённой ранее).

Микотоксины

Наибольшее значение из микотоксинов имеет афлатоксин, вырабатываемый плесневым грибком Aspergillus flavis. Он даёт выраженный канцерогенный эффект у радужной форели, мышей, морских свинок и обезьян. Имеются межвидовые различия в чувствительности к канцерогенному действию афлатоксина. Афлатоксин и другие токсичные вещества, содержащиеся в плесени, легко могут попасть в продукты питания, в частности в земляные орехи (арахис) и зерновые культуры, особенно при их хранении в тропических условиях.

В различных районах Африки отмечена положительная корреляция между содержанием в пище афлатоксина и частотой возникновения ГЦК. Афлатоксин может действовать как коканцероген при вирусном гепатите В.

Исследования, проведённые в Мозамбике, Южной Африке и Китае, выявили мутации р53 - гена супрессии опухолей, что было связано с повышенным содержанием афлатоксина в пищевых продуктах. В Великобритании, где вероятность попадания афлатоксина в продукты низка, у больных со злокачественными опухолями печени эти мутации встречались редко.

Расовая принадлежность и пол

Доказательств роли генетической предрасположенности к развитию ГЦК нет.

Во всем мире ГЦК встречается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин. Это можно отчасти объяснить большей частотой носительства HBV у мужчин. Возможно усиление экспрессии рецепторов андрогенов и подавление рецепторов эстрогенов на опухолевых клетках. Биологическое значение этого явления неизвестно.

Заключение

Вирусы гепатита В и С при участии ряда кофакторов играют наиболее важную роль в развитии ГЦК во всём мире. Однако в районах с низкой частотой носительства вирусов причиной опухоли могут быть другие факторы. В этих случаях механизм канцерогенеза и, в частности, значение цирроза печени в развитии опухоли остаются неясными.