Реакция отторжения печени

С иммунологической точки зрения печень в трансплантологии занимает привилегированное положение. Она более, чем другие органы, устойчива к атаке иммунной системы. Возможно, на поверхности гепатоцитов имеется меньше поверхностных антигенов. Тем не менее практически у всех больных отмечаются эпизоды реакции отторжения разной степени тяжести.

Реакция клеточного отторжения инициируется при передаче специальными клетками информации об антигенах системы HLA донора Т-хелперам хозяина в трансплантате. Эти Т-хелперные клетки секретируют ИЛ-2, который в свою очередь активирует другие Т-лимфоциты. Накопление активированных Т-клеток в трансплантате приводит к опосредованному Т-клетками цитотоксическому эффекту и генерализованной воспалительной реакции.

Сверхострое отторжение встречается редко и обусловлено предварительной сенсибилизацией к донорским антигенам. Острое (клеточное) отторжение является полностью обратимым, однако хроническое (дуктопеническое) отторжение необратимо. Оба вида отторжения могут протекать одновременно. Диагностика отторжения, вызванного оппортунистическими инфекциями, трудна и требует многократных биопсий печени. Проводимая с целью профилактики отторжения иммунодепрессивная терапия способствует развитию инфекционных осложнений.

Реакция острого клеточного отторжения

Реакция острого клеточного отторжения возникает через 5-30 сут после трансплантации. Больной жалуется на плохое самочувствие, отмечаются невысокая лихорадка и тахикардия. Печень увеличена в размерах и болезненна. Повышаются уровень билирубина в сыворотке и активность сывороточных трансаминаз, увеличивается ПВ. Изменения активности печёночных ферментов являются неспецифичными, и необходимо выполнение биопсии печени.

Первичными мишенями для инфильтрирующих иммуноцитов являются эпителиальные клетки жёлчных протоков и эндотелий печёночных артерий и вен. Отторжение проявляется классической триадой, включающей воспалительную инфильтрацию портальных трактов, поражение жёлчных протоков и субэндотелиальное воспаление воротной вены и терминального отдела печёночных вен. Возможно выявление эозинофилов и некроза гепатоцитов.

Реакция отторжения может быть лёгкой, умеренной и тяжёлой. При биопсии в динамике можно выявить эозинофилы, что напоминает аллергическую реакцию на лекарство, а также инфарктоподобные зоны некрозов, вероятно, обусловленные обструкцией лимфоцитами воротной вены. Печёночная артериография выявляет разобщение и сужение печёночных артерий. В очень редких случаях острое отторжение может переходить в БТПХ. Низкие концентрации циклоспорина или такролимуса в печёночной ткани сопровождаются клеточным отторжением. Усиление иммунодепрессивной терапии эффективно у 85% больных. Пульс-терапия метилпреднизолоном (3000 мг) проводится через день. В случаях стероидорезистентной реакции отторжения назначают моноклональные антитела ОКТ3 в течение 10-14 дней. Можно предпринять попытку терапии такролимусом. При неэффективности иммунодепрессивной терапии процесс прогрессирует с развитием дуктопенического отторжения. При некупирующемся отторжении может понадобиться ретрансплантация.

Хроническое дуктопеническое отторжение

При этой форме отторжения отмечаются признаки прогрессирующего повреждения и исчезновения жёлчных протоков. В основе этого процесса лежит иммунный механизм с аномальной экспрессией антигенов системы HLA класса II на эпителии жёлчных протоков. Имеет значение также несовместимость донора и реципиента по антигенам HLA класса I с экспрессией антигенов класса I на эпителии жёлчных протоков.

Дуктопеническое отторжение определяется как потеря междольковых и септальных жёлчных протоков в 50% портальных трактов. Величину потери протоков рассчитывают как соотношение между количеством ветвей печёночных артерий и жёлчных протоков в портальном тракте (в норме это соотношение превышает 0,7). Предпочтительно исследовать 20 портальных трактов. Облитерирующая артериопатия с пенистыми клетками усиливает повреждение жёлчных протоков. Дуктопеническое отторжение по степени гистологических изменений может быть лёгким, средней тяжести и тяжёлым.

Мононуклеарные клетки инфильтрируют эпителий жёлчных протоков, вызывая его очаговый некроз и разрыв. Впоследствии жёлчные протоки исчезают, а портальное воспаление разрешается. В более крупных артериях выявляются пенистые клетки под интимой и склеротические и гиперпластические изменения в интиме. Развиваются центрилобулярный некроз и холестаз, а впоследствии - билиарный цирроз.

Вслед за ранним клеточным отторжением обычно следует дуктопеническое отторжение (приблизительно на 8-е сутки) с дегенерацией жёлчных протоков (приблизительно на 10-е сутки) и дуктопенией (примерно на 60-е сутки). Дуктопеническое отторжение обычно развивается на протяжении первых 3 мес, но может возникать и раньше. Прогрессирует холестаз.

При печёночной артериографии выявляются значительно суженные печёночные артерии, не заполненные контрастным веществом по периферии и часто с окклюзией ветвей. Окклюзия крупных ветвей печёночной артерии приводит к стриктурам жёлчного протока, выявляемым на холангиограммах. При холангите, вызванном CMV-инфекцией, также может наблюдаться картина склерозирующего холангита.

Дуктопеническое отторжение обычно не удаётся купировать повышением дозы иммунодепрессивных препаратов, хотя у некоторых больных на ранних этапах развития процесса отмечается положительный эффект от терапии такролимусом и кортикостероидами. Обычно единственным эффективным методом лечения является ретрансплантация. Необратимое дуктопеническое отторжение замедляется при применении более совершенных методов иммунодепрессии.