Цирроз печени

Определение

Цирроз - анатомическое понятие, под которым имеют в виду диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и образованием узлов, развивающихся вследствие некроза гепатоцитов. Причин цирроза печени много, но исход его всегда один.

Фиброз - не синоним цирроза. Например, врождённый фиброз печени не сопровождается развитием цирроза; последний также не возникает при фиброзе зоны 3 при сердечной недостаточности, при фиброзе зоны 1, характерном для обструкции жёлчных путей, а также при междольковом фиброзе, наблюдающемся при гранулематозном поражении печени.

Образование узлов без фиброза, которое наблюдается при частичной узловой трансформации печени, также не является циррозом.

Развитие цирроза

Некрозы вызывают определённые изменения в печени; наиболее важные из них - коллапс печёночных долек, диффузное образование фиброзных септ и появление узлов регенерации. Независимо от этиологии некроза гистологическая картина при исследовании печени всегда одинаковая. Сами некрозы при аутопсии могут уже не выявляться.

После некроза гепатоцитов развивается фиброз. Так, после портального гепатита в зоне 1 появляются портопортальные фиброзные септы. Сливные некрозы в зоне 3 приводят к развитию портоцентрального фиброза. Вслед за очаговым некрозом развивается очаговый (фокальный) фиброз. В участках гибели клеток образуются узлы регенерации, которые нарушают нормальную архитектонику печени и приводят к развитию цирроза.

По периферии узлов регенерации в области портоцентральных септ сохраняются синусоиды. Кровоснабжение из воротной вены функционирующей ткани печени, в частности центральной части узлов (зона 3), нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза даже после устранения его причины. В пространстве Диссе формируется патологический коллагеновый матрикс, препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами.

Вокруг погибших гепатоцитов и пролиферирующих дуктул появляются фибробласты. Фиброз (коллагенизация) вначале ещё обратим, но после образования в зоне 1 и в дольках септ, не содержащих клеток, становится необратимым. Локализация фиброзных септ зависит от причины цирроза. Например, при гемохроматозе отложение железа вызывает фиброз портальной зоны, при алкоголизме преобладает фиброз зоны 3.

Фиброгенез

В норме соединительнотканный матрикс печени содержит коллаген типа IV, ламинин, гепарансульфат, протеогликан и фибронектин. Все они находятся в базальной мембране. Повреждение печени влечёт за собой увеличение внеклеточного матрикса, который содержит коллаген типов I и III, образующий фибриллы, а также протеогликаны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконъюгаты матрикса.

Формирование фиброзного рубца - результат превалирования процессов образования внеклеточного матрикса над его разрушением. Это сложные и многокомпонентные процессы.

Вероятно, в будущем лучшее их понимание позволит выработать новые способы лечения. Фиброз на ранних стадиях развития - процесс обратимый; цирроз, для которого характерны сшивки между коллагеновыми волокнами и узлы регенерации, необратим.

Звёздчатая клетка печени (называемая также липоцитом, жирозапасающей клеткой, клеткой Ито, перицитом) - важнейший участник фиброгенеза. Она располагается в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращённой к синусоиду. Аналогичные периваскулярные клетки имеются в почках и других тканях. В покое в звёздчатых клетках печени находятся капли жира, содержащие витамин А; в них сосредоточены основные запасы ретиноидов организма. Клетки экспрессируют десмин - белок, образующий филаменты, который содержится в мышечной ткани.

Повреждение печени активирует звёздчатые клетки. Они пролиферируют и увеличиваются, из них исчезают капли жира, содержащие ретиноиды, увеличивается шероховатая эндоплазматическая сеть, появляется специфический белок гладких мышц α-актин. Увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирующим пролиферацию и фиброгенез. В настоящее время факторы активации звёздчатых клеток изучены слабо. Возможно, некоторое значение имеет трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), выделяемый клетками Купффера. Кроме того, факторы активации звёздчатых клеток могут выделяться также гепатоцитами, тромбоцитами и лимфоцитами.

Цитокины, воздействующие на активированные клетки, могут вызывать пролиферацию (например, тромбоцитарный фактор роста), и стимулировать фиброгенез (например, ТФР-β). На звёздчатые клетки действует также ряд других факторов роста и цитокинов, в том числе фактор роста фибробластов, интерлейкин-1 (ИЛ-1), эпидермальный фактор роста (ЭФР) и фактор некроза опухолей а (ФНО-α). Некоторые из них выделяются клетками Купффера, а также самими звёздчатыми клетками, обеспечивая аутокринную регуляцию. Кроме того, на звёздчатые клетки влияют ацетальдегид, образующийся при метаболизме алкоголя, и продукты перекисного окисления липидов, образующиеся в результате повреждающего действия алкоголя или избытка железа. Пролиферацию звёздчатых клеток стимулирует тромбин. Повреждение внеклеточного матрикса звёздчатыми клетками способствует их активации.

Активированные звёздчатые клетки (миофибробласты) приобретают черты, свойственные гладкомышечным клеткам, и способны к сокращению. Они синтезируют эндотелин-1, который может вызывать их сокращение. Таким образом, эти клетки могут участвовать также в регуляции кровотока.

Другой ведущий фактор образования фиброзной ткани - разрушение белков матрикса. Его обеспечивает ряд ферментов, называемых металлопротеиназами. Выделяют 3 основные группы этих ферментов: коллагеназы, желатиназы и стромелизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген (типов I, II и III), желатиназы - коллаген базальных мембран (типа IV) и желатин. Стромелизины способны разрушать множество других белков, в том числе протеогликаны, ламинин, желатины и фибронектин. Синтез этих ферментов происходит в основном в клетках Купффера и в активированных звёздчатых клетках. Активность металлопротеиназ подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Активированные звёздчатые клетки секретируют ТИМП-1 и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на прецирротической и цирротической стадиях в крови повышается содержание ТИМП.

После повреждения печени большое значение приобретают ранние изменения матрикса в пространстве Диссе - отложение коллагена типов I, III и V, из которого состоят фибриллы, и фибронектина. Синусоиды превращаются в капилляры («капилляризация»), исчезают фенестры эндотелия, что нарушает обмен веществ между гепатоцитами и кровью. В эксперименте показано, что стенозирование синусоидов повышает сосудистое сопротивление в печени и вызывает портальную гипертензию. Прогрессирование фиброза нарушает архитектонику печени и обусловливает развитие цирроза и портальной гипертензии.

Цитокины и факторы роста в печени

Помимо участия в фиброгенезе, цитокины выполняют и многие другие функции. Эти белки действуют подобно гормонам, координируя дифференцировку клеток и поддерживая или восстанавливая нормальный гомеостаз. Они обеспечивают не только внутрипеченочные межклеточные взаимодействия, но и связь печени с другими органами. Цитокины участвуют в регуляции обмена аминокислот, белков, углеводов, липидов и минеральных веществ. Они взаимодействуют и с такими классическими гормонами, как глюкокортикоиды. Поскольку многие цитокины вдобавок к специфическим провоспалительным эффектам действуют подобно факторам роста, попытки разделения цитокинов и факторов роста выглядят до некоторой степени искусственными.

В печени, в основном в клетках Купффера, образуются такие провоспалительные цитокины, как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, в печени инактивируются цитокины крови, что ослабляет их системное действие. Возможно, нарушение этой инактивации при циррозе служит причиной некоторых наблюдаемых при этом иммунных нарушений.

Цитокины образуются при участии моноцитов и макрофагов, активированных эндотоксином, выделяющимся в кишечнике. Эндотоксемия при циррозе обусловлена повышением проницаемости стенки кишечника и подавлением активности клеток Купффера, которые, поглощая эндотоксин, обезвреживают и удаляют его. Это приводит к выработке избыточного количества монокинов.

Цитокины обусловливают некоторые системные проявления цирроза, например лихорадку и анорексию. ФНО-α, ИЛ-1 и интерферон а усиливают синтез жирных кислот, вследствие чего развивается жировая инфильтрация печени.

Цитокины подавляют регенерацию печени. Под влиянием ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-α в печени начинается синтез белков острой фазы, в том числе С-реактивного белка, А-амилоида, гаптоглобина, фактора В комплемента и α₁-антитрипсина.

Известна необыкновенно высокая способность печени к регенерации даже после значительного повреждения, например при вирусном гепатите или в результате её резекции. Регенерация начинается при взаимодействии факторов роста со специфическими рецепторами клеточных мембран.

Гепатоцитарный фактор роста - наиболее мощный стимулятор синтеза ДНК зрелыми гепатоцитами, инициирующий регенерацию печени после повреждения. Он, однако, может синтезироваться не только клетками печени (в том числе звёздчатыми клетками), но и клетками других тканей, а также опухолевыми клетками. Его синтез регулируют многие факторы, в том числе ИЛ-1α, ИЛ-1β, ТФР-β₁, глюкокортикоиды. Под влиянием ГФР усиливается также рост других видов клеток, например меланоцитов и гемопоэтических клеток.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) образуется в гепатоцитах при регенерации. На мембране гепатоцитов находится большое количество рецепторов ЭФР; кроме того, рецепторы имеются в ядре гепатоцитов. Наиболее активно ЭФР поглощается в зоне 1, где регенерация происходит особенно интенсивно.

Трансформирующий фактор роста α. (ТФР-α) имеет участок цепи, составляющий 30-40% длины его молекулы, который гомологичен ЭФР и может связываться с рецепторами ЭФР, стимулируя размножение гепатоцитов.

Трансформирующий фактор роста β₁ (ТФР-β₁), вероятно, является основным ингибитором пролиферации гепатоцитов; при регенерации печени он в больших количествах выделяется непаренхиматозными клетками. В эксперименте на культурах клеток ТФР-β₁ оказывал как стимулирующее, так и ингибирующее влияние, что зависело от природы клеток и условий их культивирования.

Поглощение аминокислот культурой гепатоцитов под влиянием ЭФР усиливается, а под влиянием ТФР-β₁ - уменьшается.

Влияние всех факторов роста и цитокинов реализуется только во взаимодействии друг с другом; механизм этого взаимодействия сложен, объём информации о нём быстро растёт.

Мониторинг фиброгенеза

В метаболизме соединительной ткани участвуют специфические белки и продукты обмена, содержание которых при их попадании в плазму можно определить. К сожалению, получаемые при этом данные отражают активность фиброгенеза в организме в целом, а не в печени.

При синтезе из молекулы проколлагена фибрилл коллагена типа III выделяется аминоконцевой пептид проколлагена типа III (П-III-П). Его содержание в сыворотке не имеет диагностического значения, но позволяет осуществлять мониторинг фиброгенеза в печени, в частности у больных алкоголизмом. При хронических заболеваниях печени, первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и гемохроматозе повышенный уровень П-III-П может отражать скорее воспаление и некроз, а не фиброз. Уровень этого пептида повышен у детей, беременных и больных с почечной недостаточностью.

Были изучены и другие вещества: пропептид проколлагена типа IV, ламинин, ундулин, гиалуроновая кислота, ТИМП-1 и интегрин-β₁. В целом эти факторы представляют скорее научный интерес и клинического значения не имеют. В диагностике фиброза и цирроза печени серологические исследования не могут заменить биопсию печени.