Хронический гепатит С

HCV является причиной более чем 90% случаев посттрансфузионного гепатита и цирроза в мире. По данным Национального института здоровья США, острый посттрансфузионный гепатит развивается у 6,1% больных, которым производилось переливание крови или её компонентов во время кардиохирургических операций, и становится хроническим у 60%. Из 39 больных, наблюдавшихся в течение 1-24 лет, цирроз развился у 8 (20%). Считают, что средний период до развития цирроза составляет около 20 лет.

Наблюдение, проведённое в Германии за больными с HCV-инфекцией, обусловленной введением содержащего вирус иммуноглобулина, показало, что из 56 из них у 52 (92,9%) через 6-12 мес в сыворотке выявлялись анти-HCV, а через 9-10 лет после введения иммуноглобулина анти-HCV в сыворотке присутствовали у 45 из 65 обследованных. Однако через 10 лет после инфицирования у большинства больных хроническое заболевание не развилось, и антитела в дальнейшем не обнаруживались.

Наблюдение за больными с посттрансфузионной или приобретённой бытовым путём HCV-инфекцией свидетельствует о том, что у 67% инфицированных через 6 мес и более отмечается повышенная активность АлАТ. У лиц с высокой активностью сывороточных трансаминаз и наличием анти-HCV обычно в крови выявляется вирус (HCV-PHK).

В США 30% трансплантаций печени выполняют в связи с хронической HCV-инфекцией.

Во всём мире роль HCV как причины хронических заболеваний печени и ГЦК, по-видимому, столь же значительна, как и HBV. В отдельных странах, например в Японии, возможно, HCV имеет ещё большее значение.

Возможно, столь выраженная способность HCV вызывать персистирующую инфекцию обусловлена чрезвычайно высокой частотой его мутаций и образованием множественных квазивидов, лишь незначительно отличающихся геномами друг от друга. У многих больных клиническое течение и биохимические показатели активности характеризуются подъёмами и спадами, дающими основание предполагать, что HCV, возможно, обладает способностью подавлять иммунный ответ.

Механизмы повреждения печени

Считают, что вирус оказывает прямое цитопатическое действие. Это действие отличается от повреждения, вызываемого HBV, которое считают иммунным. Появляется всё больше данных о том, что в хронизации HCV-инфекции играют роль также иммунные механизмы.

Цитотоксические флавивирусы склонны обусловливать прямое гепатоцеллюлярное повреждение без выраженного воспаления. При хронической HCV-инфекции гистологическое исследование печени выявляет минимальное повреждение, несмотря на прогрессирование. Лимфоцитарная реакция выражена слабо, отмечается эозинофилия цитоплазмы гепатоцитов. В отличие от хронического гепатита В лечение хронической HCV-инфекции ИФН сопровождается быстрым снижением активности АлАТ и концентрации HCV-PHK.

Существует корреляция между тяжестью заболевания и уровнем виремии. Очень высокие уровни виремии и тяжёлое поражение печени наблюдаются у больных с хронической HCV-инфекцией после трансплантации печени.

HCV-инфекцией после трансплантации печени. Иммунный ответ на HCV слабый, что подтверждается повышением активности АлАТ, которое сопровождается увеличением титров HCV-PHK [105]. При инокуляции значительного количества вирусных частиц (переливание крови) заболевание печени протекает тяжелее, чем при менее массивном попадании вирусов в организм (внутривенное введение наркотиков).

У носителей HCV отмечается персистирующая HCV-виремия без клинически очерченного заболевания печени. Корреляция между содержанием HCV-PHK в ткани печени и гистологической активностью отсутствует.

Иммунодепрессивная терапия снижает активность сывороточных трансаминаз, хотя виремия при этом нарастает.

Результаты иммуноэлектронной микроскопии дают основания полагать, что внутридольковые цитотоксические Т-клетки поддерживают поражение печени. Цитотоксические лимфоциты распознают эпитопы сердцевины и белковой оболочки HCV. Исследования in vitro аутологичной гепатоцитотоксичности убедительно показали, что HLA1-рестриктивная СD8⁺-Т-клеточная токсичность является важным патогенетическим механизмом при хронической HCV-инфекции.

Серологические тесты на аутоантитела (антинуклеарные, к гладкой мускулатуре и ревматоидный фактор) положительны. Однако эти аутоантитела не влияют на тяжесть заболевания и не имеют патогенетического значения.

Получены доказательства печёночной цитотоксичности при хронической HCV-инфекции. Иммунный ответ на HCV также чётко документирован, однако остаётся неясной его роль как защитного фактора и как фактора, обусловливающего хроническую инфекцию.

Клинические проявления

Хронический гепатит С - вяло текущее заболевание, которое длится многие годы. Острая атака обычно остаётся нераспознанной и протекает без клинических симптомов, по которым можно было бы прогнозировать хронизацию. Тем не менее у 80% больных развивается хронический гепатит и у 20% - цирроз печени.

Болезнь может протекать совершенно бессимптомно, и диагноз обычно устанавливают при обследовании доноров крови либо при рутинном биохимическом исследовании. Для таких больных характерны продолжительные периоды нормальной активности сывороточных трансаминаз, несмотря на существование гистологически подтверждённого хронического гепатита. Может отмечаться персистенция сывороточной HCV-PHK.

Слабость является главным симптомом. Периодически отмечается плохое самочувствие.

Целенаправленный расспрос может выявить такие факторы риска, как переливание крови или внутривенное введение наркотиков. Указания на факторы риска могут отсутствовать.

Заболевание протекает медленно и сопровождается значительными колебаниями активности трансаминаз на протяжении многих лет. Каждое повышение активности трансаминаз, вероятно, отражает эпизод виремии, которая может быть обусловлена разными квазивидами. Печёночная недостаточность развивается только спустя 10 лет и более от начала заболевания. До этого многие больные, особенно перенесшие гемотрансфузии, погибают от других причин. Явные признаки портальной гипертензии редки, спленомегалия к моменту обращения выявляется только у половины больных. Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода характерны для поздней стадии заболевания. Тромбоцитопения развивается с увеличением селезёнки.

Специальные исследования

В момент обращения активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нормы в 6 раз, в среднем она примерно в 3 раза выше нормы. Активность сывороточных трансаминаз не отражает степень изменений в печени; она может быть нормальной при многократном определении, несмотря на значительные морфологические изменения. Однако если она более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы, то это предполагает наличие хронического гепатита с некротическими и воспалительными изменениями.

Уровни альбумина и билирубина в сыворотке к моменту обращения обычно нормальные и повышаются со временем незначительно. Уровень протромбина не изменён.

Концентрация HCV-PHK в сыворотке имеет существенное значение для оценки контагиозности и для мониторинга результатов лечения. Количественные методы, такие как исследование разветвлённых цепей ДНК (рДНК), хотя и применяются в диагностике, но имеют низкую чувствительность. Их результаты требуют подтверждения с помощью ПЦР. При наличии в крови HCV-PHK биопсия печени, как правило, выявляет изменения. Концентрация HCV-PHK в сыворотке, превышающая 10⁵ молекулярных эквивалентов (копий) в 1 мл, наблюдается в активной фазе заболевания и совпадает с пиками активности трансаминаз.

Сывороточные анти-core-HCV IgM могут служить критерием оценки эффективности лечения.

Если имеется возможность, следует установить генотип вируса. Тип 1b связывают с более тяжёлым течением, плохим ответом на противовирусные препараты, рецидивами после трансплантации печени и возможностью развития рака. Тип 4 характеризуется резистентностью к противовирусному лечению.

При дифференциальной диагностике с аутоиммунным хроническим гепатитом, особенно когда рассматривается возможность терапии ИФН, следует исследовать кровь на аутоантитела.

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40 лет, каждые 6 мес определяют уровень сывороточного α-ФП и выполняют УЗИ печени.

Гистологическое исследование печени

Гистологическая картина не является патогномоничной, но часто выявляются характерные изменения. Отличительной особенностью являются лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изолированными, так и частью воспалительных изменений портальных трактов. Ядро агрегатов состоит из В-клеток в сочетании со множеством Т-хелперов/индукторов и окружено кольцом, образованным преимущественно из Т-супрессоров/ цитотоксических лимфоцитов. По клеточному составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Их образование не сопровождается проявлениями аутоиммунного процесса. Степень вовлечения жёлчных протоков в разных сериях исследований была различной. Межуточный гепатит протекает в лёгкой форме, хотя обычно сопровождается внутридольковой клеточной инфильтрацией. Жировая дистрофия обнаруживается в 75% случаев, механизм её неясен. Характерной является картина лёгкого хронического гепатита. Хронический гепатит может сочетаться с циррозом печени, либо гистологическое исследование выявляет картину неактивного цирроза печени. Изменения не связаны с продолжительностью заболевания или активностью сывороточных трансаминаз при обращении. Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и стадии заболевания. Повторные биопсии, по-видимому, оправданы лишь в случае проведения научных исследований, в противном случае необходимость в них не возникает.

HCV-PHK можно определить в ткани печени методом ПЦР.

Гепатит С и сывороточные аутоантитела

Примерно у 5% больных с аутоиммунным гепатитом тест на анти-HCV оказывается ложноположительным и примерно у 10% больных с гепатитом С выявляются циркулирующие аутоантитела. Однако эти состояния кардинально различны. Клиническая картина гепатита С не меняется при наличии аутоантител.

Сравнительная характеристика аутоиммунного гепатита и хронического гепатита С
Показатель	Аутоиммунный гепатит	Гепатит С
Возраст	Молодой и средний	Любой
Пол	Преимущественно женский	Равномерное распределение
Активность АсАТ:
10 раз превышает норму	Обычно	Редко
«флюктуирует»	Очень редко	Обычно
HCV-PHK	Отсутствует	Присутствует
Контакт с кровью	Отсутствует	Часто
Ответ на кортикостероиды	Быстрое снижение активности сывороточных трансаминаз	Отсутствует или слабый

Обнаружена связь между HCV-инфекцией и положительным тестом на LKM I. Возможно, она обусловлена наличием перекрёстных антигенных детерминант при хронической HCV-инфекции и аутоиммунном хроническом активном гепатите с LKM I, хотя детальный анализ показал, что эти детерминанты отличаются друг от друга. Между этими двумя типами гепатита имеются клинические различия. HCV-инфекция обычно поражает мужчин более старшего возраста и с низким титром LKM I.

Анти-GOR - это аутоантитела против белков хозяина, обнаруженные у LKM I-положительных больных с хроническим гепатитом С. Они не имеют клинического значения.

Аутоиммунный гепатит может быть инициирован ИФН у больных с хронической HCV-инфекцией. Предсказать это по уровню аутоантител до начала лечения невозможно. Проявляется аутоиммунный гепатит внезапными подъёмами активности сывороточных трансаминаз и титров аутоантител. Иммунодепрессивная терапия эффективна.

Обнаружение аутоантител у больных с наличием анти-HCV и HCV-PHK может приводить к трудностям в выборе лечения: иммунодепрессивной терапии, на которую отвечают больные с истинным хроническим аутоиммунным гепатитом, или противовирусной - для инфицированных HCV.

Внепеченочные проявления

Хронический гепатит С может сопровождаться различными иммунными расстройствами.

Примерно у трети больных с эссенциальной смешанной криоглобулинемией обнаруживаются маркёры HCV-инфекции. В сыворотке содержатся комплексы, включающие вирионы HCV и HCV антиген-антитело. HCV-антиген также обнаруживается в тканях печени и коже. Клинически HCV-инфекция манифестирует как системный васкулит с пурпурой, невропатией и синдромом Рейно (у небольшой части больных). Некоторые больные отвечают на терапию ИФН.

При мембранозном гломерулонефрите выявляются гломерулярные иммунные комплексы, содержащие HCV, анти-HCV, IgG, IgM и ревматоидный фактор. Терапия ИФН может оказаться эффективной.

Описан лимфоцитарный сиаладенит, напоминающий синдром Шегрена, но без признаков сухого синдрома.

Отмечается связь с тиреоидитом, даже у больных, не леченных ИФН.

Выявлена также тесная связь с поздней кожной порфирией; HCV может стать пусковым фактором у предрасположенных к этому заболеванию людей.

Красный плоский лишай ассоциируется с хроническими заболеваниями печени, в том числе с гепатитом С.

Сочетание с алкогольной болезнью печени проявляется более выраженной виремией и более тяжёлым поражением печени.

Диагноз

Необходимо исключить роль в развитии заболевания всех возможных гепатотоксичных препаратов.

Должны отсутствовать маркёры гепатита В. Однако у некоторых больных с хроническим гепатитом В при слишком низких, неопределяемых титрах HBsAg и HBV-ДНК возможна ошибочная диагностика гепатита С.

О хроническом аутоиммунном гепатите свидетельствуют очень высокая активность сывороточных трансаминаз и уровня γ-глобулина в сочетании с высокими титрами аутоантител в сыворотке.

Следует исключить болезнь Вильсона.

Прогноз

Прогноз очень вариабелен. В одних случаях заболевание имеет доброкачественное течение со спонтанным улучшением в течение 1-3 лет, в других наблюдается прогрессирование с трансформацией в цирроз печени. По данным исследования, проведённого в Италии, у 77% из 135 больных с посттрансфузионным гепатитом развился хронический гепатит. К концу 15-летнего срока у 65 больных при биопсии печени выявлен цирроз. У половины больных, страдавших циррозом, развились опасные для жизни осложнения. По данным японских авторов, до развития цирроза после посттрансфузионного гепатита проходит 20-25 лет, до развития ГЦК - около 30 лет. У больных с посттрансфузионной хронической HCV-инфекцией, лечившихся в специализированных центрах США, заболевание носило прогрессирующий характер и приводило к смерти от печёночной недостаточности и ГЦК.

В целом, несмотря на биохимические и гистологические признаки заболевания печени, оно протекает бессимптомно, и печёночная недостаточность развивается в поздние сроки.

Связь между HCV-нфекцией и ГЦК установлена в исследованиях, проведённых в Испании, Италии, Японии и США.

К неблагоприятным прогностическим факторам относятся очень высокая активность сывороточных трансаминаз, наличие активного цирроза по данным биопсии печени, «вирусная нагрузка» (высокий уровень HCV-PHK), генотип 1b и некоторые сопутствующие заболевания, например алкогольная болезнь печени или HBV-инфекция. Положительный тест на HCV-PHK по окончании терапии ИФН свидетельствует о высокой вероятности рецидива.

Лечение

Режим отдыха, диета или приём витаминов не оказывают лечебного действия. Пожилые больные с посттрансфузионной HCV-инфекцией обычно умирают от других причин до развития печёночной недостаточности. Эти больные нуждаются во внимании и психологической поддержке. Другим необходима противовирусная терапия, обычно лимфобластоидным или рекомбинантным ИФН-α. Стойкий эффект проявляется нормализацией активности АлАТ, исчезновением HCV-PHK через 1 год после прекращения лечения ИФН и снижением активности процесса в печени по данным гистологического исследования. При частичном эффекте лечения определяется не нормализация активности АлАТ, а лишь её снижение.

Результаты лечения, к сожалению, нельзя считать удовлетворительными. Нормализация активности сывороточных трансаминаз во время лечения отмечается у 50% больных; при этом у 50% из них в дальнейшем наблюдаются обострения, так что стойкого эффекта удаётся достичь только у 25% больных. Если для мониторинга использовать уровень HCV-PHK в сыворотке, то эффективность лечения окажется ниже.

Результаты можно оценивать, определяя активность АлАТ в динамике. К сожалению, этот показатель недостаточно точно отражает эффект лечения. Существенное значение имеет определение HCV-PHK в динамике. Биопсия печени до начала лечения позволяет верифицировать диагноз. Не следует начинать лечение больных, у которых биопсия печени выявляет минимальное поражение, а HCV-PHK при исследовании методом ПЦР отсутствует. У больных циррозом печени вероятность достичь улучшения при лечении крайне мала.

Подбор больных для лечения очень сложен и требует учёта многих факторов. К благоприятным факторам, связанным с больным, относятся женский пол, отсутствие ожирения и нормальная активность ГГТП сыворотки, малая давность инфицирования и отсутствие гистологических признаков цирроза. Благоприятными факторами, связанными с вирусом, являются низкий уровень виремии, генотип II или III и однородность вирусной популяции.

Факторы, связанные с благоприятным эффектом противовирусной терапии при хронической HCV-инфекции:

Факторы, связанные с больным

• Возраст моложе 45 лет
• Женский пол
• Отсутствие ожирения
• Давность инфицирования менее 5 лет
• Отсутствие коинфекции HBV
• Отсутствие иммунодепрессии
• Отсутствие алкоголизма
• Умеренное повышение активности АлАТ
• Нормальная активность ГГТП
• Биопсия печени: низкая активность процесса
• Отсутствие цирроза
• Низкое содержание железа в печени

Факторы, связанные с вирусом

• Низкий уровень HCV-PHK в сыворотке
• Генотип II или III
• Однородность популяции вируса

Неудовлетворительные результаты, связанные с генотипом 1b, относят за счёт мутаций гена N55A.

Принятая схема лечения ИФН-а предусматривает инъекции 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. До сих пор нет ясности в том, можно ли улучшить результаты, изменив схему лечения, например увеличив дозу или продолжительность лечения. В контролированном исследовании больные с хроническим гепатитом ни А ни В получали начальный курс ИФН по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. Они были распределены на 3 группы: в 1-й группе терапия была продолжена еще 6 мес, во 2-й препарат применялся в меньшей дозе в течение 12 мес и в 3-й назначали плацебо. Наблюдение осуществлялось на протяжении 19-42 мес. У значительной части больных, получавших по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 12 мес, нормализовалась активность АлАТ, сыворотка стала HCV РНК-отрицательной и улучшилась гистологическая картина.

С улучшением функции печени при хроническом гепатите С и циррозе снижается частота развития ГЦК.

Наличие антител к микросомам щитовидной железы перед началом терапии ИФН является фактором риска развития в последующем дисфункции щитовидной железы. При отсутствии антитиреоидных антител риск формирования тиреоидной дисфункции существенно ниже.

У анти-LКМ-положительных больных с хроническим гепатитом С при лечении ИФН повышается риск развития побочных реакций со стороны печени. Тем не менее риск этот минимален по сравнению с ожидаемым эффектом. Однако у таких больных необходим тщательный мониторинг функции печени.

Лечение больных, у которых после курса лечения ИФН наступило обострение или отсутствовал эффект, представляется сложным. У одних улучшения можно добиться увеличением дозы ИФН до 6 млн ЕД 3 раза в неделю. У других следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии ИФН с рибавирином. Во многих случаях приходится ограничиваться психологической поддержкой и регулярным наблюдением.

Комбинация интерферона с рибавирином

Рибавирин является аналогом гуанозина с широким спектром активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая семейство флавивирусов. У больных с хронической HCV-инфекцией он временно снижает активность АлАТ, но мало влияет на уровень HCV-PHK, который может повыситься.

Преимущество рибавирина заключается в пероральном приёме; побочные эффекты минимальны и включают незначительный дискомфорт в животе, гемолиз (во время лечения следует контролировать уровни гемоглобина и билирубина в сыворотке) и гиперурикемию. Гемолиз может приводить к увеличению отложения железа в печени.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота может улучшать функцию печени у больных с хроническим гепатитом. Особенно благоприятен её эффект в отношении «билиарного» компонента: происходит снижение активности сывороточных трансаминаз и ГГТП, степени дуктулярной метаплазии, поражения жёлчных протоков и изменений цитоскелета.

Добавление урсодезоксихолевой кислоты к терапии ИФН существенно увеличивает период, в течение которого активность АлАТ остается в пределах нормы. Однако она не приводит к исчезновению из крови HCV-PHK и не улучшает гистологическую картину в печени.

Удаление из печени железа

У больных с хронической HCV-инфекцией, у которых лечение ИФН эффективно, концентрация железа в печени ниже, чем у больных, не отреагировавших на это лечение. Повышенное содержание железа может отражаться на состоянии окислительных процессов и делает клетку легкоранимой. Кровопускания с целью удаления железа в комбинации с назначением ИФН могут повысить эффективность лечения (о чём можно судить по активности АлАТ и уровню HCV-PHK в сыворотке) и снизить вероятность обострений.

Новые противовирусные средства

Разработка новых противовирусных средств и вакцин затрудняется в связи с неудачами в получении подходящей культуры клеток для HCV. Однако знание молекулярной биологии HCV привело к идентификации специфических функций, связанных с определёнными регионами вируса. Последние включают предполагаемый входной рибосомальный участок в 5-некодирующем регионе, центры активности протеаз и геликаз в регионе NS3 и связанную с регионом NS5 РНК-зависимую РНК-полимеразу. По мере появления методик для исследования этих функций станет возможным и исследование специфической ингибиторной активности новых соединений.