Клинические проявления

Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Заболевание обычно развивается в возрасте 25-45 лет, но возможно даже у детей 2 лет (средний возраст 5 лет), обычно в сочетании с хроническим НЯК.

Чаще начало заболевания бессимптомное; первым проявлением, особенно при скрининговом обследовании больных с НЯК, оказывается повышение активности ЩФ сыворотки. Тем не менее ПСХ может выявляться холангиографически даже при нормальной активности ЩФ. Заболевание может вначале проявляться также повышением активности сывороточных трансаминаз. Именно на основании этого признака оно может быть случайно выявлено у доноров при сдаче крови. Даже при бессимптомном течении заболевание может прогрессировать с развитием цирроза печени и портальной гипертензии, обычно пресинусоидальной, без признаков холангита или холестаза. Такие больные могут много лет лечиться от «криптогенного» цирроза.

Обычно в начале ПСХ наблюдаются уменьшение массы тела, утомляемость, зуд, боль в правом верхнем квадранте живота, преходящая желтуха. Наличие симптомов свидетельствует о далеко зашедшей процессе. Лихорадка нехарактерна, если только вследствие операций на жёлчных путях или эндоскопического обследования не разовьётся восходящий холангит. Тем не менее иногда заболевание начинается с лихорадки, озноба, боли в правом верхнем квадранте живота, зуда и желтухи, напоминая острый бактериальный холангит. Посев крови редко даёт положительные результаты, антибиотики неэффективны.

Всегда, даже при отсутствии симптомов заболевания кишечника, следует исключать НЯК (и в редких случаях болезнь Крона), проводя ректороманоскопию и биопсию слизистой оболочки прямой кишки. Колит обычно бывает хроническим, диффузным, легкой или средней степени тяжести. Активность холангита обратно пропорциональна активности колита. Ремиссии обычно длительные. ПСХ может выявляться раньше или позже, чем колит. Наличие НЯК не влияет на течение заболевания.

Лабораторные исследования

При исследовании сыворотки крови выявляются признаки холестаза с повышением активности ЩФ в 3 раза выше нормы. Уровень билирубина значительно колеблется и в редких случаях превышает 10 мг% (170 мкмоль/л). Как у всех больных с холестазом, увеличивается содержание меди в сыворотке крови и церулоплазмина, а также меди в печени. Уровни γ-глобулинов и IgM повышаются в 40-50% случаев.

В сыворотке могут выявляться низкие титры антител к гладкой мускулатуре и антинуклеарных антител, но антимитохондриальные антитела отсутствуют.

Изредка наблюдается эозинофилия.

Гистологические изменения в печени

При перфузионном исследовании жёлчных протоков печени, удалённой во время трансплантации, выявляют тубулярное и мешотчатое расширение внутрипеченочных протоков, их трансформацию в фиброзные тяжи вплоть до полного исчезновения.

Гистологически портальные зоны инфильтрированы мелкими и крупными лимфоцитами, нейтрофилами, иногда макрофагами и эозинофилами. Вокруг междольковых жёлчных канальцев выявляют перидуктулярное воспаление, в некоторых случаях сопровождающееся десквамацией эпителия. Внутри долек может отмечаться воспалительная инфильтрация, клетки Купффера набухшие и выступают в просвет синусоидов. Холестаз заметен лишь при выраженной желтухе.

Со временем в портальных трактах развивается фиброз, вызывающий образование вокруг мелких протоков пучков соединительной ткани в виде луковичной шелухи. Остатки жёлчных протоков удаётся выявить только в виде фиброзных колец. Портальные зоны приобретают звёздчатый вид.

Гистологические изменения неспецифичны, но уменьшенное количество жёлчных протоков, пролиферация канальцев и значительные отложения меди наряду со ступенчатыми некрозами позволяют заподозрить ПСХ и служат основанием для проведения холангиографии.

Холангиография

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография - метод выбора, хотя с успехом может быть использована чреспечёночная холангиография. Диагностическим критерием считается выявление участков неравномерного сужения и расширения (чёткообразность) внутри- и внепеченочных жёлчных путей.

Стриктуры имеют небольшую длину (0,5-2 см), вызывают перегиб протоков и чередуются с неизменёнными или слегка расширенными участками жёлчных протоков. По ходу общего жёлчного протока могут обнаруживаться выпячивания, напоминающие дивертикулы.

При холангиографии поражение может ограничиваться только внутрипеченочными, только внепечёночными протоками или даже только одним печёночным протоком.

При поражении мелких протоков на холангиограммах изменения отсутствуют.

Визуализационные методы диагностики

При ультразвуковом исследовании выявляют утолщение стенок жёлчных протоков, при компьютерной томографии - минимально расширенные участки на протяжении жёлчных протоков; аналогичная картина наблюдается при редко встречающейся диффузной холангиокарциноме.

Холангиокарцинома

Холангиокарцинома встречается примерно у 10% больных с ПСХ. Она может осложнять поражение как мелких, так и крупных протоков и обычно наблюдается у больных с НЯК. Выживаемость в среднем равна 12 мес.

Холангиокарциному очень трудно диагностировать. Заподозрить её можно, если у больного прогрессирует желтуха. В пользу холангиокарциномы при холангиографии свидетельствуют локальное расширение жёлчных протоков, прогрессирующая стриктура их и внутрипротоковые полипы. О возможности холангиокарциномы можно думать при тромбофлебите поверхностных вен и дисплазии эпителия жёлчных протоков в участках, где опухоль отсутствует. Обязательна холангиография с цитологическим исследованием жёлчи и соскоба, а также биопсия жёлчного протока. Полезно также определение сывороточных маркёров опухоли, таких как СА 19/9. Точность диагностики при сочетании СА 19/9 и карциноэмбрионального антигена достигает 86%.

Диагноз

Отличить ПСХ от первичного билиарного цирроза (ПБЦ) позволяют результаты холангиографии и отсутствие антимитохондриальных антител. Начало ПСХ может напоминать хронический гепатит, особенно у детей, или криптогенный цирроз. Ключом к диагнозу оказывается повышение активности ЩФ; диагноз верифицируют с помощью холангиографии.

При наличии в анамнезе операции на жёлчных путях или выявлении жёлчных камней следует исключать вторичный склерозирующий холангит, развивающийся вследствие послеоперационных стриктур жёлчных протоков или холедохолитиаза.

Дифференциально-диагностические критерии ПСХ и ПБЦ
	ПСХ	ПБЦ
Распределение по полу	66% мужчин	90% женщин
Начало заболевания	Утомляемость, желтуха, зуд, холангит, уменьшение массы тела, боли в правом верхнем квадранте живота	Зуд, желтуха
Антимитохондриальные антитела в сыворотке	-	+
Холангиография	Жёлчные протоки деформированы, четкообразно изменены	Жёлчные протоки «обрезаны»
Биопсия печени
Отложение меди	+	+
Гранулёмы	-	+
Поражение жёлчных протоков	+	+
Сопутствующие заболевания	НЯК Ретроорбитальный и ретроперитонеальный фиброз Иммунодефицит Холангиокарцинома	Артрит Синдром Шегрена Аутоиммунные заболевания Тиреоидит

Кроме того, ПСХ следует дифференцировать с ишемическим повреждением жёлчных протоков в результате введения в печёночную артерию флоксуридина, врождёнными аномалиями жёлчных путей, инфекционной холангиопатией у больных СПИДом или перенёсших трансплантацию печени, а также с опухолями жёлчных протоков и гистиоцитозом X.

Прогноз

В одном исследовании продолжительность жизни при ПСХ с момента постановки диагноза составила в среднем 11,9 года. В другом исследовании через 9 лет после постановки диагноза в живых оставались 75% больных.

При наблюдении за больными с бессимптомным течением заболевания в течение 6 лет выявлено его прогрессирование у 70% из них у трети с развитием печёночной недостаточности.

Хотя некоторые больные могут чувствовать себя удовлетворительно, у большинства прогрессируют холестатическая желтуха и поражение печени, наиболее ярко проявляющееся кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода, печёночной недостаточностью и холангиокарциномой.

Прогноз при поражении внепеченочных жёлчных протоков хуже, чем при поражении только внутрипеченочных.

После проктоколэктомии может развиваться кровотечение из варикозно-расширенных вен, расположенных вокруг колостомы.

При НЯК наличие перихолангита и склерозирующего холангита увеличивает риск дисплазии и колоректального рака.

Для облегчения оценки результатов лечения, распределения больных по группам при проведении клинических исследований и для определения оптимальных сроков для трансплантации печени были разработаны модели выживаемости. В модели клиники Мейо, основанной на материале 5 медицинских центров, в которых наблюдались 426 больных, учитываются концентрация билирубина в сыворотке, гистологическая стадия, возраст больных и наличие спленомегалии. Прогнозируемая выживаемость после постановки диагноза составила 78%. Выживаемость женщин была ниже, чем мужчин. Значение моделей для отдельных больных невелико, поскольку заболевание у разных больных протекает по-разному. Кроме того, модели не позволяют выявлять больных с холангиокарциномой.

Лечение

Специфического лечения ПСХ не существует. При желтухе рекомендуются мероприятия, проводимые при хроническом холестазе и зуде. Особенно важна заместительная терапия жирорастворимыми витаминами. Целесообразность систематической кортикостероидной терапии не доказана. Приём урсодезоксихолевой кислоты улучшает биохимические показатели и уменьшает активность заболевания по данным биопсии печени.

Пероральная пульс-терапия метотрексатом или колхицином неэффективна. Учитывая вариабельность течения и длительные бессимптомные периоды, эффективность лечения клинически оценивать трудно. Холангит следует лечить антибиотиками широкого спектра действия.

Колэктомия не влияет на течение ПСХ, сочетающегося с НЯК.

Эндоскопическое лечение позволяет расширять стриктуры крупных протоков и удалять мелкие пигментные камни или сгустки жёлчи. Возможна установка стентов и назобилиарных катетеров. При этом показатели функции печени улучшаются, а результаты холангиографии вариабельны. Смертность невелика. Контролируемые исследования по эндоскопии при ПСХ не проводились.

Оперативное лечение, например резекция внепеченочных жёлчных протоков и их реконструкция с использованием чреспечёночных стентов, нежелательно из-за высокого риска развития холангита.

После трансплантации печени у взрослых 3-летняя выживаемость составила 85%. В жёлчных протоках пересаженной печени у больных с ПСХ стриктуры печени развиваются чаще, чем у больных с другими заболеваниями после трансплантации. Причинами этого могут быть ишемия, реакция отторжения и инфекция в области анастомозов жёлчных путей. Возможны рецидивы заболевания пересаженной печени.

Холангиокарциномы в трансплантате развились у 11 из 216 больных, продолжительность жизни этих больных оказалась очень низкой. Учитывая это, трансплантацию следует производить как можно раньше.

При наличии в анамнезе операций на жёлчных путях трансплантацию выполнить сложнее, требуется переливание большого количества крови. В связи с поражением жёлчного протока реципиента необходима холедохоеюностомия. Всё это приводит к увеличению частоты посттрансплантационных осложнений со стороны жёлчных путей.

После трансплантации течение колита нередко улучшается, однако может развиться рак толстой кишки.