Лечение

За последние годы выживаемость больных с фульминантным гепатитом, находящихся в глубокой коме, увеличилась благодаря значительному вниманию к деталям интенсивной терапии этого состояния и более глубокому пониманию наиболее важных функций, утрачиваемых при повреждении печёночных клеток. К счастью, больных фульминантным гепатитом немного; их лечение следует проводить в специализированных центрах, имеющих отделения трансплантации печени. При сложных нарушениях, возникающих при развитии полиорганной недостаточности, требуются тщательное наблюдение и быстрое реагирование.

Приведённые ниже лечебные рекомендации должны строго соблюдаться у больных в III-IV стадиях комы; при более лёгких формах их корректируют.

На сегодняшний день существует утверждённый комплекс мероприятий по уходу за больными, находящимися в бессознательном состоянии. Больного необходимо изолировать. Персонал обязан носить перчатки, халаты и маски и непременно должен быть вакцинирован против гепатита В. Стадию комы оценивают и регистрируют ежечасно.

Ежедневно с помощью перкуссии определяют размеры печени и отмечают её нижний край на коже передней брюшной стенки. Результаты измерения размеров печени верифицируют с помощью прикроватного ультразвукового исследования.

Температуру тела, пульс и артериальное давление измеряют по крайней мере каждый час, ещё более предпочтителен непрерывный контроль за этими показателями. Необходимы контроль за показателями водного баланса и регистрация введённой и выделенной жидкости в карте больного. В связи с частым развитием отёка лёгких необходимо не допускать перегрузки жидкостью.

Устанавливают назогастральный зонд. Для предотвращения эрозий и кровотечения из желудочно-кишечного тракта назначают антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов или омепразол.

Для ранней диагностики почечной и дыхательной недостаточности необходимо мониторирование с использованием инвазивных методов, так как это позволяет своевременно принять превентивные меры. Устанавливают мочевой, центральный венозный и артериальный катетеры. Катетеризацию сосудов производят после переливания факторов свёртывания, а при необходимости - трансфузии тромбоцитной массы.

Гипогликемия развивается часто. При поступлении больного обязательно определяют концентрацию глюкозы в крови. При снижении её ниже 3,5 ммоль/л (60 мг%) вводят 100 мл 50% раствора глюкозы. Постоянно вводят 5% или 10% раствор декстрозы; объём вводимой жидкости следует строго рассчитывать. Концентрацию глюкозы в крови определяют каждый час, при рецидиве гипогликемии дополнительно вводят 50% раствор глюкозы. При необходимости перевода больного в другое лечебное учреждение в процессе транспортировки следует вводить 20% раствор декстрозы.

Состояние дыхательной системы оценивают посредством пульс-оксиметрии.

Лечить артериальную гипотензию чрезвычайно трудно, а в ряде случаев невозможно. Когда не удаётся повысить артериальное давление инфузиями солевых растворов или альбумина, вводят дофамин. При чрезвычайно низком периферическом сосудистом сопротивлении применяют сочетание дофамина с норадреналином или адреналином.

При развитии почечной недостаточности особенно необходим контроль водного баланса. Введение дофамина может замедлить развитие почечной недостаточности или нормализовать функцию почек. При повышении содержания сывороточного креатинина более 400 мкмоль/л (4,5 мг%) показано проведение гемодиализа или, предпочтительнее, артериовенозной гемофильтрациидля устранения перегрузки жидкостью, ацидоза и гиперкалиемии.

При коагулопатии прибегают к внутривенному введению витамина К. В случае кровотечения или при проведении инвазивных процедур (например, установка артериального катетера или датчика экстрадурального давления) вводят свежезамороженную плазму и тромбоцитную массу.

При печёночной энцефалопатии назначают безбелковую диету и фосфатные клизмы. Через назогастральный зонд вводят лактулозу в начальной дозе 15-30 мл, достаточной для слабительного эффекта и дефекации 2 раза в сутки. Проводят лечение сепсиса, электролитных расстройств и геморрагического синдрома, которые усугубляют тяжесть заболевания. По возможности избегают применения седативных препаратов. При наличии абсолютных показаний к их применению (при агрессивном поведении больного) можно назначить небольшие дозы бензодиазепинов короткого действия (например, мидазолам). Неомицин не назначают в связи с его нефротоксичностью. Антибиотики, назначаемые для профилактики и лечения инфекционных осложнений, дают хороший терапевтический эффект при энцефалопатии. Флумаземил - антагонист бензодиазепиновых рецепторов - может приводить к кратковременному, но вполне определённому улучшению приблизительно у 70% больных с печёночной энцефалопатией. В настоящее время он официально не включён в список препаратов, используемых при лечении энцефалопатии.

Отёк головного мозга является частой причиной смерти. В специализированных отделениях проводят контроль за внутричерепным давлением посредством экстрадуральных датчиков, что позволяет выявлять субклинические эпизоды внутричерепной гипертензии. Предотвращение отёка головного мозга может продлить жизнь больных, увеличивая их шансы на выживание после трансплантации печени. Приблизительно у 4% больных установка датчика внутричерепного давления осложняется внутримозговым кровоизлиянием и сепсисом с летальным исходом у 1%. Тип выбираемого датчика зависит от опыта, накопленного в лечебном учреждении. Противопоказанием к его установлению в связи с опасностью кровотечения является тромбоцитопения менее 50-10 Ул. Если повышение внутричерепного давления до 25-30 мм рт.ст, длится более 5 мин, вводят маннитол из расчёта 1 г на 1 кг массы тела (суммарная доза 100 г в виде 20% раствора внутривенно струйно). Проводят контроль за диурезом. У больных с почечной недостаточностью маннитол можно применять только в сочетании с ультрафильтрацией во избежание гиперосмолярности и перегрузки жидкостью.

Важно приподнять верхнюю часть туловища и голову больного на 20-30°, так как это снижает внутричерепное давление. Дальнейший подъём больного может повысить внутричерепное давление и снизить среднее артериальное давление. Кортикостероидная терапия неэффективна, гипервентиляция даёт кратковременный эффект. Некоторым больным при отсутствии эффекта от терапии маннитолом и гемофильтрации помогает инфузия тиопентал-натрия, однако в связи с возможными сердечно-сосудистыми осложнениями её следует проводить с тщательным контролем за внутричерепным давлением.

При наличии электроэнцефалографических признаков эпилептиформной активности с целью снижения потребности мозговой ткани в кислороде проводят лечение диазепамом и/или фенитоином.

У 90% больных с ФПН развиваются инфекционные осложнения. Ретроспективное исследование показало значительное снижение частоты их возникновения у тех больных, которым проводилась избирательная профилактическая деконтаминация кишечника (неомицин, колистин и нистатин или норфлоксацин и нистатин). Особенно заметным это снижение было в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Рандоми- зированное контролируемое исследование показало, что избирательная парентеральная (цефуроксим) и энтеральная (колистин, тобрамицин, амфотерицин В) антибактериальная терапия, начатая при отсутствии признаков септической инфекции, наполовину снижает частоту её возникновения у больных со II стадией энцефалопатии. Большинство инфекционных осложнений при этом было обусловлено грамположительными микроорганизмами. Рандомизированное исследование, выполненное в дальнейшем, не выявило преимуществ пероральной деконтаминации по сравнению с профилактической парентеральной антибиотикотерапией (цефтазидим, флуклоксациллин). Исследователи отметили появление резистентных штаммов, что связано, по-видимому, с применением цефалоспоринов третьего поколения. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о снижении частоты инфекционных осложнений у больных с ФПН при проведении профилактической антибактериальной терапии. Наилучшая комбинация антибактериальных препаратов зависит от распространённости микроорганизмов, их типа и чувствительности к антибиотикам в каждом гепатологическом отделении. Необходим регулярный эпидемиологический контроль за отделением. При отсутствии профилактики приблизительно у 30% больных развиваются грибковые инфекции. Исследования показали, что при назначении амфотерицина В частота грибковой инфекции не превышает 5%. Системную грибковую инфекцию лечат амфотерицином В и флуцитозином.

N-ацетилцистеин, вначале утверждённый в качестве средства для интенсивной терапии (в первые 12-15 ч) при остром отравлении парацетамолом, улучшает кровоток, доставку кислорода и его усвоение как в мозговой, так и в периферических тканях. В контролированных исследованиях показано, что клинический эффект препарата при ФПН, вызванной отравлением парацетамолом, проявляется при введении его в течение более чем 16 ч (суммарная доза 100 мг на 1 кг массы тела за первые 16 ч инфузии). Препарат повышает выживаемость, снижает риск развития отёка головного мозга, артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Хотя терапия М-ацетилцистеином приводит к улучшению гемодинамических показателей при ФПН, вызванной другими причинами, для подтверждения клинической эффективности препарата необходимы дальнейшие исследования.

Простагландины оказались эффективными при экспериментальной печёночной недостаточности, однако рандомизированные клинические исследования не подтвердили их благоприятного действия у больных с ФПН.

Кортикостероиды. Большие дозы кортикостероидов неэффективны при ФПН. Они могут вызывать негативные последствия, например инфекционные осложнения и эрозии желудка.

Искусственная печень

Цель применения искусственной печени - добиться восстановления функции печени больного или выиграть время для трансплантации донорской печени. Многие исследователи изучали возможности применения колонок или мембран, позволяющих выводить токсичные метаболиты. Гемосорбция, несмотря на многообещающее начало, в контролированных исследованиях оказалась неэффективной. Современные исследования проводят с использованием экстракорпоральных, созданных на клеточной основе методов детоксикации. Плазму или кровь пропускают через сеть тонких, проницаемых капиллярных трубок, помещённых в камеру, содержащую культуру гепатоцитов. Капиллярная мембрана проходима для компонентов плазмы с молекулярной массой приблизительно до 70 000 кДа; клетки и иммуноглобулины не проходят через мембрану. Используются клетки печени человека и животных. Эффективность таких полубиологических методов детоксикации доказана в эксперименте. Предварительные результаты применения их у больных с ФПН показали снижение частоты энцефалопатии, содержания сывороточного аммиака и внутричерепного давления, повышение мозгового кровотока и увеличение протромбинового времени, повышение уровня фактора V и усиление выведения галактозы. Эта технология является многообещающей, однако предстоит выяснить, можно ли с её помощью добиться восстановления функции собственной печени или она останется лишь паллиативным методом, позволяющим выиграть время для трансплантации печени. Что касается трансплантации гепатоцитов, ещё предстоит преодолеть множество трудностей.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в III и IV стадиях комы, обусловленной ФПН. Выживаемость больных без трансплантации обычно составляет менее 20%. После трансплантации выживаемость достигает 60-80%. Часто бывает трудно правильно установить показания к операции и оптимальные сроки её выполнения. Если трансплантация выполняется слишком рано, она может оказаться неоправданной и больной будет обречён на пожизненную иммуносупрессивную терапию. Напротив, при позднем её проведении уменьшаются шансы на успех.

Показания

Отбор кандидатов на трансплантацию печени основывается на многих факторах, определяющих тяжесть состояния больного. К ним относятся возраст больного, этиология заболевания, время между развитием желтухи и энцефалопатии, протромбиновое время и уровень билирубина в сыворотке, уровень фактора V в сыворотке ниже 20% от нормы. Точность предсказания летального исхода с учётом этих факторов составила 95%. Более низкая прогностическая значимость их (около 80%), показанная в последующем исследовании, не снижает роли этих факторов в оценке состояния больного с ФПН. Следует учитывать, что совместимую донорскую печень удаётся получить в среднем лишь через 2 сут. Кроме того, хотя большинству выживших больных потребуется трансплантация печени, а состояние многих улучшится и исчезнет необходимость в её выполнении, тем не менее некоторые больные погибнут или трансплантация окажется невозможной. В связи с низкой прогностической значимостью критериев для выявления больных, которым не потребуется трансплантация печени, было предложено вносить в лист ожидания трансплантации печени всех больных с ФПН и субфульминантной печёночной недостаточностью при поступлении или при развитии III стадии энцефалопатии. После получения донорской печени вопрос о необходимости трансплантации должен быть рассмотрен вновь.

Низкая прогностическая ценность упомянутых критериев диктует необходимость раннего сбора данных о больных и перевода их в специализированное отделение, где имеются возможности для выполнения трансплантации печени. Особенно важен своевременный перевод в такое отделение детей до развития у них печёночной энцефалопатии.

Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями к трансплантации печени являются активная инфекция, респираторный дистресс-синдром взрослых при необходимости увеличить содержание кислорода во вдыхаемой смеси более 60%; фиксированные расширенные зрачки на протяжении длительного времени (1 ч и более), снижение церебрального перфузионного давления менее 40 мм рт.ст, в течение более 1 ч, повышение внутричерепного давления более 35 мм рт.ст, в течение более 1 ч. Относительными противопоказаниями являются необходимость введения возрастающих доз сосудосуживающих средств, инфекционные осложнения, требующие серьёзного лечения, и психические заболевания в анамнезе.

Результаты

Технически трансплантацию печени при ФПН легче выполнить, чем при хронических заболеваниях печени, так как отсутствуют коллатерали в системе воротной вены и спайки в брюшной полости. Нарушения свёртывающей системы крови можно корригировать трансфузиями препаратов плазмы и тромбоцитов.

Согласно опубликованным данным из разных стран, выживаемость после операции составляет 40-90%. Такие колебания результатов, по-видимому, объясняются разной тяжестью заболевания в момент трансплантации печени, а также различиями в определении показаний к ней. Следует отметить, что выживаемость сравнимой группы больных с ФПН без проведения трансплантации составляет 20%. Довольно трудно в течение короткого времени получить донорскую печень, пюэтому иногда используют печень, не являющуюся идеальной, например от донора с несовместимой группой крови или имеющего стеатоз печени. Это ухудшает результаты трансплантации.

При трансплантации печени больным с фульминантным гепатитом А, В и предполагаемым гепатитом ни А ни В особенно хорошие результаты наблюдались у больных гепатитом В, так как заболевание обычно не развивалось в донорской печени. Трансплантацию выполняли также при фульминантном гепатите, развившемся у носителей гепатита В после прекращения иммуносупрессивной терапии. У некоторых больных гепатитом ни А ни В через 5-8 сут после трансплантации развился острый фульминантный гепатит. Как в эксплантированной, так и в пересаженной печени были выявлены частицы, похожие на тогавирусы. У 33% детей, которым была выполнена трансплантация по поводу фульминантного гепатита ни А ни В, развилась апластическая анемия.

Гетеротопическая трансплантация печени

При этой операции собственную печень оставляют на прежнем месте и либо помещают трансплантат в верхний правый квадрант живота рядом с собственной печенью (гетеротопическая трансплантация), либо часть собственной печени резецируют и замещают трансплантатом небольшой величины (ортотопическая трансплантация). Операция имеет целью восстановление и регенерацию печени больного, функцию которой временно замещают с помощью трансплантата. При этом отпадает необходимость в длительной иммуносупрессивной терапии, что является одним из преимуществ этого метода. Опыт проведения такой операции невелик; выживаемость составляет приблизительно 60%.

Заключение

Трансплантацию печени нельзя считать совершенным и идеальным методом лечения ФПН, однако она даёт возможность выжить больным, которые в противном случае непременно погибли бы. Особо следует отметить необходимость ранней госпитализации больных в специализированное отделение. В случае задержки больной может оказаться нетранспортабельным. Существуют значительные трудности при отборе больных для трансплантации печени. У части больных, несомненно, может быть выполнена трансплантация; некоторым она не показана. Не разработаны критерии, позволяющие определить шансы на успех при консервативной терапии. Решение о проведении трансплантации печени, принятое при поступлении больного, впоследствии может быть пересмотрено.

Для изучения результатов применения искусственной печени и гетеротопической трансплантации печени и роли этих методов при лечении ФПН необходимы дальнейшие исследования.