Лечение поражения печени

Применение более агрессивной комбинированной полихимиотерапии существенно улучшает прогноз у больных с ходжкинской лимфомой с поражением печени, осложнённым желтухой. Лечение такое же, как при IV стадии заболевания, независимо от наличия желтухи. Аналогичным образом больным с идиопатическим холестазом проводят лечение, соответствующее таковому при лимфоме. При отсутствии эффекта от курса МОРР-терапии проводят лечение по протоколу ABVD. При сохранении желтухи некоторое улучшение можно получить от локального облучения в умеренных дозах.

При обструкции внепеченочных жёлчных путей проводят дистанционную лучевую терапию. При необходимости производят эндоскопическое или чрескожное стентирование общего печёночного или жёлчною протока.

Если причиной желтухи является лекарственная токсичность, можно изменить терапию или снизить дозы.

Лечение неходжкинской лимфомы, осложнённой желтухой, аналогично лечению при болезни Ходжкина.

При первичной лимфоме печени проводят химиотерапию, реже выполняют лобэктомию.

Лимфосаркома

Узлы лимфосаркомы можно обнаружить в печени, особенно в портальных трактах. Макроскопически они напоминают метастазы карциномы. Печень может также вовлекаться в процесс при гигантоклеточной фолликулярной лимфоме.

Множественная миелома

Поражение печени может наблюдаться при плазмоклеточной миеломе; при этом отмечается инфильтрация синусоидов и портальных трактов плазматическими клетками. В результате сопутствующего амилоидоза возможно поражение печёночных артериол.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия

Это заболевание напоминает болезнь Ходжкина. В печени отмечается полиморфная инфильтрация портальных зон (лимфоцитами, плазматическими и бластными клетками) без гистиоцитов или клеток Рид-Штернберга.

Внекостномозговое кроветворение

Примитивные ретикулярные клетки печёночных синусоидов и портальных трактов обладают способностью созревать во взрослые эритроциты, лейкоциты или тромбоциты. Если стимул к регенерации крови достаточно сильный, эта функция может активироваться. У взрослых это встречается редко, в то время как у младенца с анемией миелоидная метаплазия в печени - явление частое. У взрослого человека она наблюдается при замещении или инфильтрации костного мозга и особенно при множественной миеломе, метастатической карциноме костей, миелофиброзе, миелосклерозе и при мраморной болезни костей Альберс-Шёнберга. Внекостномозговой гемопоэз осложняет все состояния, сочетающиеся с лейкоэритробластной анемией.

Удачным примером такого состояния является миелофиброз или миелосклероз, когда отмечается увеличенная печень с гладким плотным краем. Селезёнка значительно увеличена, а её удаление приводит к ещё большему увеличению размеров печени, повышению уровня билирубина и активности ЩФ и ГГТП в сыворотке часто при отсутствии повышения активности сывороточных трансаминаз. Смертность после спленэктомии составляет 10-20%; иногда она вызвана нарушением функции печени вследствие усиления внекостномозгового кроветворения.

Асцит наблюдается у небольшого числа больных с внекостномозговым кроветворением и может быть следствием портальной гипертензии или появления их перитонеальных очагов экстрамедуллярного кроветворения после спленэктомии.

Гистологическая картина

Гистиоцитоз, вызванный пролиферацией клеток Лангерханса (гистиоцитоз X)

В основе этого редкого заболевания лежат пролиферация и агрегация клеток Лангерханса в ретикулоэндотелиальной системе. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют трёхслойные палочковидные структуры (гранулы Бирбека) в клетках, содержащих также нейроспецифический белок S-100. Это заболевание включает в себя несколько нозологических единиц, имеющих общие симптомы: эозинофильную гранулёму, протекающую с поражением костей; болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена, для которой характерны эндокринные нарушения, поражение кожи; болезнь Леттерера-Сиве диссеминированного типа, проявляющуюся поражением лёгких, костного мозга, кожи, лимфатических узлов, селезёнки, печени. Механизм поражения печени неизвестен. Холестаз обусловлен склерозирующим холангитом с поражением внутрипеченочных протоков или пролиферацией гистиоцитарных клеток в перипортальных зонах. Поражение печени наблюдается у трети больных. Возможно развитие портальной гипертензии и кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Печёночная недостаточность, обусловленная билиарным циррозом, встречается редко. Трансплантация печени даёт хорошие результаты. При наблюдении за больными в течение 7 лет после операции рецидивы заболевания отсутствовали.

Болезни накопления липидов

Липидозы - болезни, сопровождающиеся отложением в клетках ретикулоэндотелиальной системы больших количеств липидов. Классификация этих болезней основывается на типе накапливаемого липида: холестерина при ксантоматозе, цереброзида при болезни Гоше, сфингомиелина при болезни Ниманна-Пика.

Первичный и вторичный ксантоматоз

Холестерин в основном накапливается в коже, сухожильных влагалищах, костях и кровеносных сосудах. Печень поражается редко, однако в печёночной ткани могут выявляться изолированные очаги холестеринсодержащих пенистых гистиоцитов. Исследование печени не имеет диагностического значения.

Болезнь накопления эфиров холестерина

Это редкое заболевание связано с недостаточностью кислой гидролазы эфиров холестерина и имеет относительно доброкачественное течение; наследование происходит по рецессивному типу. Характерна бессимптомная гепатоспленомегалия. Печень оранжевого цвета, с избытком эфиров холестерина и нейтрального жира в гепатоцитах. Отмечается также септальный фиброз.

Болезнь Гоше

Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, впервые описано в 1882 г.; встречается в основном у евреев-ашкенази. Является самой частой лизосомальной болезнью накопления, обусловленной дефицитом в лизосомах фермента 13-глюкоцереброзидазы. Указанный дефицит приводит к накоплению субстрата этого фермента в клетках ретикулоэндотелиальной системы всего организма, особенно в клетках печени, костного мозга и селезёнки.

Существует 3 типа заболевания:

• Тип 1 (наблюдается у взрослых, имеет хроническое течение) не сопровождается нейронопатией - самый мягкий и наиболее частый (среди евреев-ашкенази 1:500-2000) тип болезни. Центральная нервная система не поражается.
• Тип 2 (страдают дети, острое течение с поражением нейронов) встречается редко. Кроме висцеральных поражений, отмечается массивное фатальное поражение нервной системы. Дети погибают в младенческом возрасте.
• Тип 3 (ювенильный, имеет подострое течение с поражением нейронов) встречается также редко. Характеризуется постепенным и неравномерным вовлечением нервной системы.

Полиморфизм заболевания обусловлен разнообразием мутаций в структурном гене глюкоцереброзидазы на хромосоме 1, хотя различная по тяжести болезнь может наблюдаться и внутри одного специфического генотипа. Ключевая роль в степени повреждения отводится макрофагальной реакции в ответ на накопление глюкоцереброзида, но механизмы её неизвестны. Однако полный анализ специфических мутаций гена позволяет предсказать клиническое течение заболевания при выявленных генотипах.

Электронно-микроскопическое исследование. Накапливающийся 13-глюкоцереброзид, образующийся из распадающихся клеточных мембран, выпадает в осадок в лизосомах и образует длинные (20-40 мм) трубочки, которые видны при световой микроскопии. Сходные клетки могут обнаруживаться при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни, при которых ускорен метаболизм β-глюкоцереброзида.

Хроническая форма у взрослых (тип 1)

Это наиболее часто встречающийся тип болезни. В большинстве случаев болезнь выявляется в возрасте до 30 лет и имеет постепенное начало. Течение хроническое. Диагноз может быть впервые установлен в пожилом возрасте.

Клиническая картина разнообразна и проявляется необъяснимой гепатоспленомегалией (особенно у детей), спонтанными переломами костей или болями в костях и лихорадкой. Возможны также геморрагический диатез и неспецифическая анемия.

К клиническим признакам заболевания относят также пигментацию, которая может быть диффузной или очаговой; при этом кожа имеет рыжевато-коричневый цвет. На нижних конечностях может быть симметричная свинцово-серая пигментация за счёт отложения меланина. На конъюнктиве выявляются жёлтые пингвекулы.

Селезёнка огромных размеров, печень умеренно увеличена, гладкая и плотная. Поверхностные лимфатические узлы обычно не поражаются.

Поражение печени часто сопровождается фиброзом и нарушением функциональных печёночных проб. Активность ЩФ часто повышена, иногда возрастает активность трансаминаз. Могут развиться цирроз и асцит. Портальная гипертензия нередко осложняется кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода.

Рентгенография костей. Длинные трубчатые кости, особенно дистальные отделы бедренной кости, расширены настолько, что имеющееся в норме сужение в надмыщелковой области исчезает. Картина при этом напоминает колбочку Эрленмейера.

В мазках костного мозга можно видеть клетки Гоше, имеющие диагностическое значение.

Аспирационную биопсию печени следует производить при отрицательных результатах стернальной пункции. Поражение печени носит диффузный характер.

Изменения периферической крови. При диффузном поражении костного мозга отмечается лейко-эритробластическая картина. Напротив, лейкопения и тромбоцитопения с увеличением времени кровотечения могут сопровождаться лишь умеренной гипохромной микроцитарной анемией.

Диагноз устанавливают на основании определения активности β-глюкоцереброзидазы в смеси мононуклеарных клеток, получаемых из венозной крови.

Изменения биохимических показателей. Активность ЩФ часто повышена. Иногда возрастает активность трансаминаз. Уровень сывороточного холестерина нормальный.

Лечение

Раньше специфической терапии этой болезни не существовало. Однако в последнее время была доказана клиническая эффективность внутривенных введений модифицированной плацентарной глюкоцереброзидазы, легли козилированной для избирательного захвата маннозовым лецитином на макрофагах. При этом отмечаются уменьшение размеров селезёнки и печени и улучшение гематологических показателей. Клинического эффекта удалось добиться, используя меньшие дозы, чем применялись ранее, что позволяет снизить стоимость лечения.

При чрезвычайно больших размерах селезёнки, а в ряде случаев при тромбоцитопении или приобретённой гемолитической анемии производят спленэктомию или резекцию селезёнки. Полное удаление селезёнки приводит к более агрессивному поражению костей и повышению риска возникновения злокачественных опухолей. В будущем успешная заместительная ферментная терапия устранит необходимость хирургического вмешательства.

При декомпенсированном циррозе производят трансплантацию печени. Она не устраняет метаболический дефект, и для оценки степени повторного накопления липидов печени необходимо длительное наблюдение. Производят также ТКМ, однако её риск существенно выше, чем при проведении заместительной ферментной терапии.

Острая форма у младенцев (тип 2)

Острая форма болезни проявляется в первые 6 мес жизни. Дети обычно умирают, не достигнув 2-летнего возраста. При рождении ребёнок выглядит здоровым. Затем развиваются поражение головного мозга, прогрессирующая кахексия и нарушение психического развития. Увеличиваются размеры печени и селезёнки, могут пальпироваться также поверхностные лимфатические узлы.

При аутопсии выявляют клетки Гоше в ретикулоэндотелиальной системе. Однако они не обнаруживаются в головном мозге, и патогенез его поражения остаётся неясным.

Болезнь Ниманна-Пика

Это редкое семейное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается главным образом у евреев. Болезнь обусловлена дефицитом фермента сфингомиелиназы в лизосомах клеток ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к накоплению сфингомиелина в лизосомах. Преимущественно поражаются печень и селезёнка.

Болезнь Нимана-Пика типа А (острая нейронопатическая форма) встречается у детей, которые погибают, не достигнув 2-летнего возраста. Заболевание начинается в первые 3 мес жизни и проявляется анорексией, уменьшением массы тела и задержкой роста. Печень и селезёнка увеличены, кожа становится восковидной и приобретает жёлто-коричневую окраску на открытых частях тела. Поверхностные лимфатические узлы увеличены. В лёгких возникают инфильтраты. Отмечаются слепота, глухота и психические нарушения.

На глазном дне выявляют вишнёво-красные пятна, появляющиеся вследствие дегенерации сетчатки в области макулы.

Анализ периферической крови выявляет микроцитарную анемию, а на более поздних стадиях могут обнаруживаться пенистые клетки Ниманна-Пика.

Заболевание может впервые проявиться перемежающееся холестатической желтухой новорождённых. По мере развития ребёнка появляются неврологические расстройства.

Болезнь Ниманна-Пика типа В (хроническая форма, протекающая без поражения нервной системы) проявляется холестазом новорождённых, который разрешается спонтанно. Цирроз развивается постепенно и может привести к развитию портальной гипертензии, асцита и печёночной недостаточности. Описаны случаи успешной трансплантации печени, произведённой в связи с печёночной недостаточностью. Хотя на протяжении 10-месячного наблюдения не было выявлено никаких признаков отложения липидов в печени, для оценки результата в отношении метаболических нарушений требуется более длительное время.

Диагноз устанавливается на основании пункции костного мозга, которая выявляет характерные клетки Ниманна-Пика, или на основании сниженного уровня сфингомиелиназы в лейкоцитах.

Трансплантация костного мозга производилась у больных с ранним проявлением тяжёлого поражения печени; предварительные результаты оказались обещающими. Отмечено снижение содержания сфингомиелина в печени, селезёнке и костном мозге.

Синдром гистиоцитов цвета морской волны

Подобное состояние проявляется наличием в костном мозге и ретикулоэндотелиальных клетках печени гистиоцитов, приобретающих при окраске по Райту или Гимзе цвет морской волны. В клетках содержатся отложения фосфосфинголипидов и глюкосфинголипидов. Отмечается увеличение размеров печени и селезёнки. Прогноз заболевания обычно благоприятный, хотя описаны случаи развития у этих больных тромбоцитопении и цирроза печени. Возможно, это состояние является одним из вариантов болезни Ниманна-Пика у взрослых.