Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы - группа лизосомальных болезней накопления, в основе которых лежит недостаточность специфического лизосомального фермента, участвующего в разрушении дерматинсульфата, гепаринсульфата, хондроитинсульфата или кератинсульфата. Все эти болезни сопровождаются гепатоспленомегалией. В результате накопления не полностью расщеплённых мукополисахаридов отмечаются набухание и вакуолизация гепатоцитов и клеток Купффера.

Кроме того, возможно развитие фиброза вокруг печёночных долек (зона 1). Механизм его развития неясен, однако возможно, что причиной служит аномальное накопление гепатотоксичных метаболитов мукополисахаридов.

Синдром Гурлер (гаргоилизм) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется недостаточностью лизосомального фермента α-L-идуронидазы в печени, в культуре фибробластов кожи и в лейкоцитах. У больных отмечаются грубые черты лица, карликовость, ограничение движений в суставах, грыжи живота, гепатоспленомегалия, поражение сердца, отставание в умственном развитии.

При мукополисахаридозах печень большая и плотная. При микроскопии гепатоциты выглядят набухшими; в них, а также в клетках Купффера накапливаются гликозаминогликаны, выявляемые при окраске коллоидным железом. При электронной микроскопии в гепатоцитах и клетках Купффера выявляются характерные включения, связанные с мембраной. Этот накапливающийся в лизосомах материал в большинстве случаев исчезает после трансплантации костного мозга.

Диагноз устанавливают при обнаружении повышенного содержания мукополисахаридов в моче и лейкоцитах. В культуре клеток кожи при биопсии выявляют фибробласты, содержащие мукополисахариды.

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия - аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное отсутствием гена, кодирующего рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на клеточной мембране. В печени содержится 60% этих рецепторов. У лиц, страдающих этим заболеванием, с рождения повышен уровень общего холестерина плазмы и ЛПНП, развиваются кожные ксантомы; большинство гомозигот погибают от ишемической болезни сердца до 30-летнего возраста.

Уровень холестерина в сыворотке контролируется уменьшением в пище насыщенных жирных кислот и назначением секвестрантов жёлчных кислот, например холестирамина. Имеется сообщение об успешном выполнении у ребёнка одновременно трансплантации сердца по поводу ишемической болезни и трансплантации печени для обеспечения достаточного количества рецепторов ЛПНП. В динамике выявлено снижение уровня ЛПНП и холестерина в сыворотке.

Показана эффективность генной терапии путём трансплантации аутологичных гепатоцитов, в генетический материал которых были встроены рекомбинантные ретровирусы, несущие гены рецепторов ЛПНП; период наблюдения составил 18 мес.

Амилоидоз печени

Амилоидоз представляет собой инфильтрацию органов восковидной субстанцией, которая при окрашивании напоминает крахмал, откуда и происходит её название.

Общим для всех видов амилоидоза является внеклеточное отложение труднорастворимых фибриллярных белков с характерными тинкториальными свойствами. При всех видах амилоидоза вырабатывается чрезмерное количество белка, который может принимать фибриллярную форму. Амилоид откладывается совместно с гликопротеином, состоящим из глобулярных субъединиц. Возможно образование по крайней мере 12 различных белков.

Амилоидоз можно классифицировать по типам откладывающихся белков. В большинстве случаев определяются типы AL и АА. Другие амилоидные белки выявляются при наследственном, почечном и сердечном типах амилоидоза, а также при амилоидозе, связанном с хроническим диализом.

Классификация амилоидоза
Тип	Фибриллы	Синдром
АА	Сывороточный амилоид А	Реактивный (вторичный) амилоидоз: приобретённый (на- пример, при ревматоидном артрите) наследственный (се- мейная средиземноморская лихорадка)
AL	Моноклональные: иммуноглобулин лёгкие цепи	Первичный амилоидоз: связанный с миеломной болезнью без ассоциаций
ATTR	Транстиретин	Семейная амилоидная полиневропатия

Другие типы: Аb2М (диализ при почечной недостаточности), Аb (болезнь Альцгеймера), А1АРР (диабет/инсулинома).

В случае АА-амилоидоза, также называемого вторичным, антигенная структура и строение амилоида сходны с таковыми белка острой фазы. АА-амилоидоз осложняет течение хронических воспалительных заболеваний, как приобретённых (например, ревматоидный артрит), так и наследственных (например, семейная средиземноморская лихорадка).

В период ответа острой фазы активированные макрофаги выделяют интерлейкин-1. Это приводит к снижению синтеза альбумина печенью и выработке белков острой фазы, в том числе сывороточного предшественника амилоида типа A (SAA). Сохранение высокого уровня SAA предрасполагает к развитию АА-амилоидоза, однако даже при очень высоких уровнях SAA заболевание развивается не во всех случаях. Развитию амилоидоза способствуют недостаточное разрушение амилоида, низкий уровень альбумина в сыворотке, активация макрофагальных протеолитических ферментов и наследственная предрасположенность.

В случае AL-амилоидоза, который называют также первичным, амилоидный белок состоит из лёгких цепей иммуноглобулинов типа каппа и ламбда. Классическая картина AL-амилоидоза развивается при миеломной болезни.

Амилоидные фибриллы могут растворяться. Этот факт подчёркивает большое значение активного выявления хронических предрасполагающих заболеваний у больных амилоидозом.

Печень поражается во всех случаях. Распределение отложений амилоида (синусоидальное или портальное) не имеет диагностического значения. Синусоидальное (паренхиматозное или в пространствах Диссе) распределение более характерно для AL-амилоидоза, хотя не исключает типа АА. Для точного определения типа амилоида следует использовать современные гистохимические методы. АА- и AL-амилоид могут откладываться под эпителием крупных внутрипеченочных жёлчных протоков.

Глобулярный амилоид. Глобулярный амилоид представляет собой эозинофильные глобулы диаметром 5-40 мкм, откладывающиеся в пространстве Диссе; их скопления видны внутри портальных трактов. Специфичных клинических и лабораторных особенностей, отличающих глобулярный амилоидоз от классического амилоидоза печени, не существует. Однако он не развивается при миеломной болезни. Глобулярный амилоидоз обычно сочетается с классическим системным АА-амилоидозом.

Клинические типы амилоидоза

Реактивный амилоидоз - приобретённый, вторичный (АА). Приобретённый реактивный амилоидоз является наиболее распространённой формой с вовлечением селезёнки, почек, печени и надпочечников (в порядке убывания частоты). Он сопровождает такие хронические заболевания, как туберкулёз, гнойные заболевания лёгких и плевры, длительно существующий ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, лепра, некоторые опухоли и лимфогранулематоз. Поражённые органы имеют воскоподобную консистенцию и приобретают при добавлении раствора йода яркий красно-коричневый цвет.

Семейная средиземноморская лихорадка (АА) - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, которое отличается острыми приступами лихорадки с развитием асептического перитонита, плеврита или синовита. Амилоид относится к типу АА; патогенез заболевания неизвестен. Болезнь поражает главным образом евреев неашкенази, армян, турок и арабов Среднего Востока. Ген картирован на хромосоме 16. Поражение печени ограничивается лишь артериолами, синусоиды не вовлекаются. В основном поражаются клубочки почек, селезёнка и альвеолы лёгких. Почечная недостаточность может привести к смерти.

Первичный системный амилоидоз - атипичный (AL) встречается редко и развивается без предшествующего заболевания. Изредка в процесс вовлекается печень; в стенках мелких артериол портальных трактов обнаруживают депозиты, которые слабо окрашиваются конго красным. Выявляются также депозиты в паренхиме.

Амилоидоз, осложняющий миеломную болезнь (AL), развивается приблизительно у 15% больных. Распределение депозитов обычно носит атипичный (первичный) характер.