Недостаточность α₁-антитрипсина

α₁-Антитрипсин синтезируется в печени в шероховатой эндоплазматической сети. Он составляет 80-90% всех а,-глобулинов сыворотки, α₁-Антитрипсин ингибирует трипсин и другие протеазы. Его недостаточность приводит к повышению активности этих ферментов, особенно эластазы нейтрофилов. Главной мишенью ферментов служат лёгкие, в которых они повреждают альвеолы, что ведёт к развитию эмфиземы.

Ген, кодирующий α₁-антитрипсин, локализован на хромосоме 14. В этом локусе существует около 75 различных аллелей, которые можно выделить методом изоэлектрического фокусирования или электрофореза в агарозе в кислой среде либо методом полимеразной цепной реакции. В норме встречается аллель М. Аллели Z и S - наиболее часто встречающиеся патологические аллели, предрасполагающие к возникновению заболевания. От каждого родителя наследуется по одному гену. Результатом их сочетания являются нормальный, промежуточный, низкий или нулевой уровень сывороточного а,-антитрипсина. При генетическом варианте PiMM (ингибитор протеаз) активность сывороточного а,-антитрипсина нормальная и составляет 20-53 мкмоль/л. При варианте PiZZ она снижена до 2,5-7 мкмоль/л, а при Рi00 не выявляется. В обоих последних случаях повышается риск развития эмфиземы. При генетических вариантах PiSS и PiMZ активность а,-антитрипсина составляет 50-60% от нормальной; риск развития заболевания лёгких при этом не повышен. При варианте PiSZ активность α₁-антитрипсина снижена до 8-19 мкмоль/л, что сопровождается умеренным риском развития эмфиземы.

Патогенез поражения печени

Только фенотип PiZZ достоверно связан с заболеванием печени. Оно не обусловлено низкой активностью циркулирующего α₁-антитрипсина, поступающего в печень, поскольку при других фенотипах с низкой активностью циркулирующего α₁-антитрипсина повреждение печени не развивается. По-видимому, поражение печени обусловлено внутрипеченочным накоплением α₁-антитрипсина. Исследования молекулярной структуры показали, что при ZZ-мутации происходит полимеризация белковых единиц. В норме активная петля заходит между β-завитками так называемой А-складки белка и он взаимодействует с эластазой и другими ферментами. В случае мутантного ZZ-белка проникновение петли с активным центром невозможно. Она остаётся снаружи и поэтому приобретает способность включаться в А-складку соседней ZZ-молекулы. Из-за полимеризации большая часть α₁-антитрипсина остаётся в гепатоците.

Предполагают, что поражение печени обусловлено накоплением белка, однако механизм окончательно не выяснен. Полимеризация ZZ-белка происходит спонтанно или под влиянием провоцирующих факторов, например при повышении температуры. Однако мутация α₁-антитрипсина - не единственная причина его накопления. В клетках, полученных от больного с недостаточностью α₁-антитрипсина и поражением печени, было выявлено также угнетение разрушения ZZ-белка в эндоплазматической сети. Таким образом, вариант клинического течения зависит не только от аномального белка, вырабатываемого у больных с PiZZ, но также и от других клеточных механизмов, пока ещё мало изученных. Трансгенные мыши с человеческим ZZ-типом белка - адекватный объект для изучения патогенеза этого заболевания.

Клиническая картина

Недостаточность α₁-антитрипсина сопровождается широким спектром клинических проявлений. Число больных с распознанным печёночным или лёгочным поражением значительно меньше того, которое можно было бы ожидать, учитывая частоту встречаемости гена. Клинические проявления поражения печени разнообразны: от печёночной недостаточности и необходимости трансплантации в детском возрасте до исчезновения признаков заболевания печени к 18 годам - наиболее частого исхода заболевания. Объяснением этому может служить влияние факторов окружающей среды и ещё неизвестных генетических факторов.

Наиболее частым проявлением недостаточности α₁-антитрипсина является эмфизема, однако её клинические признаки наблюдаются только через десятки лет от начала заболевания. Существует пороговый уровень активности α₁-антитрипсина, ниже которого риск заболевания увеличивается. Курение ускоряет развитие эмфиземы лёгких и уменьшает продолжительность жизни больных. Симптомы α₁-антитрипсинзависимой эмфиземы лёгких обычно не появляются до третьего десятилетия жизни. Однако частота и тяжесть заболевания могут значительно варьировать; у некоторых курильщиков заболевание протекает бессимптомно либо симптомы его развиваются в седьмом или восьмом десятилетии жизни. Продолжительность жизни больных с недостаточностью α₁-антитрипсина по сравнению с показателем в популяции снижена на 10-15 лет.

У большинства больных с вариантом PiZZ на определённом этапе жизни развивается заболевание печени. В первый год жизни активность АлАТ в сыворотке повышена у 75% детей. В первые месяцы жизни у ряда больных развивается тяжёлая паренхиматозная желтуха, которая может привести к смерти или потребовать трансплантации печени. Однако большинство больных выздоравливают. Из 127 шведских детей, у которых при скрининговом обследовании выявлен PiZZ, у 22 заболевание печени клинически проявилось в грудном возрасте (неонатальный холестаз или гепатоспленомегалия). От цирроза в раннем возрасте погибли 2 больных; у 2 больных, умерших от других причин, при гистологическом исследовании выявлен цирроз или фиброз. Это согласуется с расчётными данными, согласно которым трансплантация печени требуется 3% детей с недостаточностью α₁-антитрипсина. Динамическое наблюдение за остальными детьми до 18-летнего возраста показало, что состояние их было удовлетворительным. Нарушение показателей функции печени было выявлено только у 2 из них.

Цирроз может оставаться компенсированным на протяжении многих лет, но может и неуклонно прогрессировать, приводя к смерти в детском возрасте в 25% случаев. Частота поражения печени к 50-летнему возрасту составляет около 15%, среди мужчин она выше. Первыми признаками заболевания могут быть портальная гипертензия или асцит.

В гепатологической клинике для взрослых среди 469 больных хроническими заболеваниями печени было выявлено только 5 гомозигот с недостаточностью α₁-антитрипсина (фенотип ZZ), и у всех 5 в анамнезе была неонатальная желтуха.

У одного и того же больного с недостаточностью α₁-антитрипсина лёгкие и печень редко бывают поражены одновременно.

Заболевание, особенно у мужчин, может осложниться развитием ГЦК.

У больных с наследственным гемохроматозом чаще выявляют ген α₁-антитрипсина, однако причина этой взаимосвязи не выяснена.

Гетерозиготы (MZ) чаще встречаются среди больных с криптогенным циррозом и хроническим гепатитом. Значение этого факта неизвестно. У гетерозигот по недостаточности α₁-антитрипсина, страдающих циррозом печени, возможно развитие ГЦК, однако скорее всего это связано с другими факторами, такими как вирусный гепатит С или алкоголизм, чем непосредственно с недостаточностью α₁-антитрипсина.

Причиной поражения печени может быть также частичная недостаточность другого ингибитора протеаз - α₁-антихимотрипсина.

Гистологическое исследование печени

Заболевание при остром начале напоминает неонатальный гепатит, с тем лишь отличием, что не определяются гигантские клетки. Через 12 нед в перипортальных гепатоцитах обнаруживаются резистентные к действию диастазы и окрашивающиеся отчётливо в ШИК-реакции внутриклеточные глобулы, которые также специфически окрашиваются в реакции с α₁-антитрипсиниммунопероксидазой. В печени повышено содержание меди.

При электронной микроскопии в расширенной шероховатой эндоплазматической сети видны скопления белка, флюоресцирующие при обработке антителами против α₁-антитрипсина.

Диагноз

Заболевание следует заподозрить при неонатальной желтухе. Также его следует исключать при циррозе независимо от возраста больного, особенно при указании в анамнезе на заболевание печени в раннем детском возрасте или сопутствующие лёгочные инфекции. У больных старше 50 лет недостаточность α₁-антитрипсина может впервые проявиться криптогенным циррозом.

Диагноз подтверждается при определении активности α₁-антитрипсина в сыворотке. Следует точно определить его фенотип.

Вероятность развития аналогичной клинической картины у следующего ребёнка с таким же генотипом составляет 75%.

Недостаточность α₁-антитрипсина может быть диагностирована пренатально при исследовании амниотической жидкости или культуры амниотических клеток с использованием синтетических олигомеров для анализа ДНК.

Пренатальный диагноз в I триместре беременности возможен также при проведении анализа ДНК плода. Это исследование оправданно при наличии в анамнезе тяжёлых последствий заболевания.

Лечение

При поражении лёгких назначают заместительную терапию синтетическим ферментом или α₁-антитрипсином, выделенным из плазмы.

Недостаточность α₁-антитрипсина - второе по частоте заболевание в детском возрасте, при котором выполняют трансплантацию печени. Выживаемость и осложнения после трансплантации аналогичны таковым при других заболеваниях.

Фенотип реципиента быстро меняется на фенотип донора.

По мере уточнения молекулярных механизмов повреждения гепатоцитов могут появиться новые подходы к лечению, например применение пептидов, предотвращающих ZZ-полимеризацию путём заполнения щели в А-складке; пока эти подходы носят лишь предположительный характер.