Наследственная тирозинемия

Наследственная тирозинемия - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное недостаточностью фермента фумарилацетоацетатгидролазы, который катализирует последнюю ступень метаболизма тирозина. При этом в организме накапливаются патологические метаболиты тирозина, токсичные как для печени, так и для почек. Основными клиническими проявлениями являются прогрессирующее поражение печени и почечные канальцевые нарушения.

Наследственная тирозинемия с острым течением обычно развивается в раннем детстве и приводит к смерти от печёночной недостаточности в течение первых лет жизни. При хронических формах наблюдаются отставание в росте, цирроз печени, тяжёлый гипофосфатемический рахит, тубулопатии и нарушение обмена тирозина с развитием гипераминоацидемии. Заболевание более чем в 40% случаев осложняется развитием ГЦК. Имеются сообщения об эпизодах тяжёлой острой периферической невропатии.

Диагноз подтверждают обнаружением повышенных уровней в сыворотке и моче тирозина, фенилаланина, метионина, в моче - сукцинилацетона. Прогноз определяется возрастом, в котором появились первые проявления заболевания. Выживаемость при развитии симптомов в возрасте до 2 мес, от 2 до 6 мес и более 6 мес составляет соответственно 38, 74 и 96%.

Лечение хронической формы заключается в исключении из рациона ароматических аминокислот и метионина, однако это не предотвращает поражения печени или развития ГЦК. Без трансплантации печени больные умирают в течение первого десятилетия жизни. Лечение ингибитором фермента предшествующего этапа метаболизма оказалось эффективным, но для его оценки необходимы дальнейшие исследования.

КТ выявляет прогрессирование поражения печени до крупноузлового цирроза и ГЦК.

Как при острой, так и при хронической форме заболевания трансплантация печени может эффективно устранить нарушение обмена тирозина. Сохраняющееся незначительное нарушение обмена тирозина, возможно, обусловлено нарушением почечного метаболизма и не имеет клинического значения. В связи с трудностью прогнозирования развития осложнений (в том числе ГЦК) и их предотвращения рекомендуется как можно раньше производить трансплантацию печени.

Муковисцидоз

Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Его частота составляет приблизительно 1 на 2000 населения. Частота носительства рециссивного аллеля равна примерно 5%. Ген, ответственный за развитие заболевания, расположен на хромосоме 7 и уже клонирован. Продуктом его экспрессии является трансмембранный белок, регулирующий ионную проводимость. У большинства больных муковисцидозом мутация затрагивает 3 основания и проявляется выпадением фенилаланина в положении 508 из последовательности аминокислот белка. В результате образуются секреты повышенной вязкости с нарушенным содержанием натрия, хлорида и кальция. Основными мишенями патологического процесса служат почки и поджелудочная железа.

У новорождённых развивается желтуха, которая сочетается с мекониевой кишечной непроходимостью.

Приблизительно в 20% случаев развивается поражение печени, включающее жировые изменения, фокальный билиарный фиброз и портальный фиброз, приводящие к мультилобулярному билиарному циррозу. Считается, что заболевание обусловлено закупоркой внутрипеченочных жёлчных протоков вязкой жёлчью. Полагают, что нарушение экспрессии гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза, который в норме присутствует в эпителиальных клетках жёлчных протоков, приводит к сгущению жёлчи и потере защитных свойств слизи. Возможно, играет роль повышение содержания гепатотоксичных жёлчных кислот. Неясно, почему у некоторых больных печень поражается, а у других - нет. Показана роль в этом антигенов комплекса гистосовместимости. У больных с заболеванием печени чаще выявляют HLA-DQ6. Поражение печени может приводить к портальной гипертензии. При холангиографии выявляют изменения, соответствующие внутрипеченочному склерозирующему холангиту. При гепатомегалии и изменении биохимических показателей обычно наблюдается склеротическое поражение жёлчных протоков. С улучшением методов лечения поражения лёгких продолжительность жизни больных увеличилась, что, по-видимому, служит причиной более частого распознавания поражения печени.

В 3,6% случаев выявляют поражение жёлчного пузыря, в том числе желчнокаменную болезнь. Холецистэктомия безопасна.

Клинические проявления цирроза печени чаще отмечаются при наличии признаков многолетнего поражения лёгких и поджелудочной железы. Обычно цирроз печени протекает клинически незаметно, однако может сопровождаться портальной гипертензией.

Несмотря на отсутствие отклонений в биохимических показателях функции печени и результатах УЗИ, сцинтиграфия с дизофенином может выявить фокальное накопление изотопа.

По-видимому, прогноз в большей степени определяется состоянием дыхательной системы, чем печени. Применение урсодезоксихолевой кислоты приводит к улучшению биохимических показателей, однако для оценки отдалённых результатов требуются дальнейшие исследования. Трансплантация печени успешна у 70% больных; это справедливо как для случаев изолированной трансплантации в терминальной стадии поражения печени на фоне сохранной функции дыхания, так и для комбинированной трансплантации печени и лёгких на поздних стадиях поражения лёгких.

Печень и щитовидная железа

Печень метаболизирует тироксин путём окислительного дезаминирования, дейодирования, конъюгации и экскреции в жёлчь. Тироксин участвует в энтерогепатической циркуляции, однако реабсорбируется только около 3% гормона.

В печени содержится 35% участвующего в обмене тироксина (Т4) и 5% трийодтиронина (Т3), которые постоянно обмениваются с гормоном плазмы, находящимся в связанном состоянии. В печени происходит конверсия Т4 в Т3. Обратный Т3 (гТ3), возможно, вырабатывается внепеченочными тканями. Печень производит также тироксинсвязывающий глобулин.

Тиреотоксикоз

При гипертиреозе обнаруживаются незначительные нарушения функции печени. Выраженные функциональные и структурные изменения органа выявляются редко. Желтуха при тиреотоксикозе может быть обусловлена сердечной недостаточностью. Кроме того, тиреотоксикоз вызывает тяжёлый холестаз у больных без сердечной недостаточности и ведёт к обратимому усилению холестаза при первичном билиарном циррозе.

Тиреотоксиоз также усугубляет существующие нарушения обмена билирубина сыворотки, например при синдроме Жильбера, путём снижения активности уридинфосфатглюкуронилтрансферазы.

У больных без застойной сердечной недостаточности биопсия печени не выявляет патологических изменений. При электронной микроскопии обнаруживают увеличенные митохондрии, гипертрофированную гладкую эндоплазматическую сеть и снижение содержания гликогена.

Микседема

У больных микседемой при отсутствии застойной сердечной недостаточности причиной асцита считают центрилобулярный застой и фиброз. Патогенез неизвестен. При назначении тироксина асцит исчезает. Содержание белка в асцитической жидкости высокое - более 25 г/л.

Желтуха может быть связана с неонатальной недостаточностью щитовидной железы.