Лечение сахарного диабета при циррозе печени

Данные по лечению сахарного диабета у больных циррозом печени немногочисленны. Лечение проводят с учётом выраженности гипергликемии, а также тяжести и прогноза заболевания печени. При лёгкой гипергликемии назначают диету. Если этого недостаточно или уровень глюкозы в крови высок, назначают препараты сульфонилмочевины. Однако с учётом того, что эти препараты метаболизируются в печени, для уменьшения риска развития гипогликемии предпочтительнее назначать препараты с более коротким периодом действия, например толбутамид. Следует воздерживаться от назначения бигуанидов, например метформина, в связи с риском развития лактацидоза. Может потребоваться назначение инсулина; при этом, как и в других случаях диабета, необходим регулярный самоконтроль уровня глюкозы в крови. Возможно применение перед едой препаратов инсулина короткого действия, а по вечерам - средней продолжительности действия. Строгих рекомендаций не существует; лечение этой категории больных часто представляет трудности и не даёт желаемого эффекта. Лечение диабета осложняется при приеме стероидов, например при аутоиммунных хронических заболеваниях печени.

Гликогенозы

При гликогенозах в тканях откладывается избыток гликогена или патологический гликоген. Гликогенозы различаются по ферментным дефектам или структурным дефектам гликогена. При большинстве из них развивается поражение печени. При гликогенозах, сопровождающихся поражением печени, диагноз обычно устанавливают в грудном или раннем детском возрасте; у больных отмечаются гипогликемия, выраженная гепатомегалия, замедление физического развития, склонность к избыточному отложению жира, особенно на щеках, биохимические нарушения. При гликогенозах типа V (недостаточность мышечной фосфорилазы) и VII (недостаточность фосфофруктокиназы) типа поражаются соответственно только мышцы или мышцы и эритроциты.

При поражении печени необходимы гистологическое исследование ткани печени, полученной при пункционной биопсии, и определение в ней содержания гликогена; часть материала после надлежащей консервации направляют в специализированные центры для исследования ферментов и структуры гликогена in vitro. Результатов гистологического исследования биоптатов недостаточно для установления диагноза. Все типы гликогенозов, по-видимому, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением типа VI, наследование которого сцеплено с полом. Клинические проявления и тяжесть заболевания при разных типах гликогенозов неодинаковы. Важнейшим нарушением обычно является недостаточная выработка глюкозы печенью, что при отсутствии компенсаторного увеличения поступления глюкозы из кишечника приводит к гипогликемии. Это влечёт за собой другие нарушения и метаболические реакции.

Болезни печени, связанные с накоплением гликогена
Тип	Недостаточность фермента	Поражаемые ткани
0	Гликогенсинтетаза	Печень
I	Г-6-Фаза	Печень, почки, кишечник
II	Лизосомальная α-1,4 глюкозидаза (кислая мальтаза)	Генерализованное поражение
III	Амило-1,6-глюкозидаза (фермент, укорачивающий цепи)	Печень, мышцы, лейкоциты
IV	Амило-1,4,1,6-трансглюкозидаза (гликогенветвящий фермент)	Генерализованное поражение
VI	Фосфорилаза печени	Печень, лейкоциты
VIII	Фосфофруктокиназа	Печень
IХа, IXb	Киназа фосфорилазы	Печень, лейкоциты, эритроциты

Тип I (болезнь Гирке)

При этом типе гликогеноза поражаются печень и почки; сердце и мышцы не страдают. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Возможно развитие заболевания у сибсов, но передача из поколения в поколение не описана.

Тип Iа развивается вследствие недостаточности в печени Г-6-Фазы. При типе Ib отмечается дефект транслоказы Г-6-Фазы, находящейся на мембране эндоплазматической сети. Клинические проявления типов Iа и Ib в основном совпадают. Тип Ib может наблюдаться у взрослых.

При гликогенозе типа 1а описаны перицеллюлярный фиброз зоны 3 и появление телец Мэллори.

Тип Iс развивается в результате дефекта фосфат/пирофосфаттранслоказы Т₂ в микросомах печени.

Изменения в печени

Печень увеличена, имеет коричневый цвет, край её гладкий. Гепатоциты и их ядра заполнены гликогеном, но эти изменения не имеют диагностического значения. При фиксировании ткани в формалине гликоген вымывается, вследствие чего клетки приобретают прозрачный вид, напоминая клетки растений. Как правило, выявляют избыточное накопление жира. Гликоген обычно стабилен и сохраняется даже несмотря на выраженный кетоз или длительную анестезию, а также в течение многих дней после смерти. Цирроз не развивается. На поздних стадиях могут обнаруживаться гепатоаденомы и редко карциномы

Клинические проявления

В раннем грудном возрасте ребёнок беспокоен, плохо ест. Отмечаются бледность, цианоз, судорожные припадки, обычно связанные с гипогликемией, а также нередко понос и рвота.

Примерно к 2 годам развивается значительная гепатомегалия, селезёнка при этом не увеличивается, что позволяет дифференцировать заболевание от липидозов, циррозов и врождённого фиброза печени.

Ребёнок отстаёт в росте, отмечается ожирение, особенно на щеках. Умственное развитие обычно не нарушено.

Часто при голодании развиваются эпизоды гипогликемии и кетоза.

Нарушение функции тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости. При типе Ib возможны инфекционные осложнения вследствие нейтропении и дисфункции нейтрофилов, связанной с нарушением транспорта Г-6-Фазы.

У нелеченых детей отмечаются «кукольное» лицо и артериальная гипотензия с задержкой моторных реакций. В более старшем возрасте на фоне неэффективного лечения развивается хроническая почечная недостаточность.

У взрослых гликогеноз типа I может проявляться гипогликемией и гепатомегалией.

Повышена частота развития гепатоцеллюлярных аденом. Из 37 больных гликогенозом типа 1а в возрасте 18 лет и старше при УЗИ в 75% случаев была выявлена по крайней мере одна аденома; у 41% аденомы были множественными. Опухоли могут вызывать боль. Описано кровоизлияние в ткань аденомы. Показана возможность злокачественного перерождения в ГЦК.

Обследование

Биохимические показатели функции печени обычно не нарушены. Иногда повышается активность сывороточных трансаминаз.

Уровень глюкозы натощак низкий. Вследствие нарушения обмена глюкозы развивается кетоз. Часто отмечаются гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и жировая печень. Уровень мочевой кислоты в сыворотке повышен, после периода полового созревания развивается подагра. Заболеванию свойствен хронический лактацидоз.

Диагностика основана на отсутствии адекватного повышения уровня глюкозы в крови после стимуляции гликогенолиза в печени. После голодания в течение 10-12 ч либо 3-4 ч при тяжёлой гипогликемии внутримышечно вводят глюкагон (20 мкг на 1 кг массы тела). Результаты оценивают по изменению уровня глюкозы в крови. В норме отмечается повышение на 35 мг% (2 ммоль/л), субнормальной считают реакцию при повышении уровня глюкозы на 15-35 мг%, а минимальной реакцией или её отсутствием - повышение менее чем на 15 мг%. Повышение уровня молочной кислоты менее чем на 10 мг% считают нормальным, более чем на 10 мг% - патологическим.

При этом типе гликогеноза нарушено образование глюкозы из галактозы или фруктозы, поэтому диагностическое значение может иметь проба С внутривенным введением лактозы и фруктозы.

Содержание гликогена в эритроцитах повышено.

Если результат какой-либо из описанных проб положительный, прибегают к биопсии печени для гистологического и гистохимического исследования, ферментного анализа и определения содержания гликогена.

Далее можно попытаться отнести заболевание к какому-либо из известных типов. В настоящее время разрабатывается новый метод диагностики - анализ мутаций.

При УЗИ значительные изменения паренхимы, обусловленные отложением жира, выявляют в 40% случаев; при этом возможно также обнаружение опухоли, обычно аденомы.

Лечение

Для предупреждения гипогликемии назначают диету с частым приёмом глюкозы, во многих случаях глюкозу постоянно вливают в ночное время. Возможен и другой метод - приём сырого зернового крахмала, источника медленного выделения глюкозы, который может назначаться при кормлении молоком каждые 4ч. Эффективно парентеральное внутривенное питание. При высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке можно назначать аллопуринол.

При кровоизлиянии в аденому может потребоваться резекция печени.

Описаны случаи успешной трансплантации печени, показаниями к которой были как недостаточная эффективность лечения, направленного на устранение гипогликемии, так и наличие аденом печени. По мере увеличения выживаемости благодаря диетотерапии всё большее клиническое значение приобретают осложнения, связанные с аденомами (кровотечение, злокачественная трансформация). Трансплантацию печени следует выполнить до злокачественного перерождения аденомы, однако вопрос об оптимальных сроках трансплантации печени требует дальнейших исследований.

Прогноз

Больные во многих случаях погибают в раннем детском возрасте, в основном от инфекций. Тяжесть течения заболевания различна, в некоторых случаях отмечается полное выздоровление. После периода полового созревания заболевание обычно протекает мягче. Причиной смерти в более старшем возрасте обычно служат подагрическая нефропатия или гепатоцеллюлярные опухоли.

Тип II (болезнь Помпе)

Заболевание развивается вследствие недостаточности лизосомальной кислой α-1,4-глюкозидазы, которая в норме разрушает гликоген внутри лизосом, и проявляется слабостью скелетных мышц, кардиомегалией, гепатомегалией и макроглоссией. Умственное развитие не нарушается. Выделяют формы с началом в грудном, детском и взрослом возрасте. Наиболее тяжело протекает заболевание, начинающееся в грудном возрасте. Пробы с глюкагоном и адреналином отрицательные, гипогликемия не наблюдается. Развивается гиперлипидемия.

Во всех органах выявляют вакуолизацию клеток, обусловленную увеличением лизосом, в которых содержится гликоген. В периферической крови и в костном мозге видны вакуолизированные лимфоциты. При аутопсии в клетках печени обнаруживают чрезвычайно крупные вакуоли.

Тип III (болезнь Кори)

Это заболевание клинически напоминает гликогеноз типа I. Возможно развитие ацидоза, гипогликемии и гиперлипидемии. Уровень глюкозы в крови после введения глюкагона не повышается, но толерантность к галактозе и фруктозе сохранена. Активность сывороточных трансаминаз обычно повышена. Заболевание может протекать легко. У взрослых больных может сохраняться только гепатомегалия. Прогноз благоприятный.

Заболевание сопровождается развитием перипортального фиброза, но цирроз встречается редко. Диагноз обычно устанавливают, не прибегая к биопсии печени, по активности фермента, укорачивающего цепи, в пуле лейкоцитов.

В мышцах и в печени повышается содержание гликогена, а фермент, укорачивающий цепи (амило-1, 6-глюкозидазаза), не выявляется.

При лечении сырым зерновым крахмалом можно добиться улучшения функции печени и роста. При УЗИ опухоли печени патологические изменения обнаруживаются реже, чем при гликогенозе типа I.

Тип IV (болезнь Андерсена)

Эта форма генерализованного гликогеноза встречается очень редко и характеризуется крайне низким уровнем гликогена в тканях. Структура гликогена нарушена вследствие недостаточности гликогенветвящего фермента - амило-1,4.1,6-трансглюкозидазы.

Развивается цирроз, сопровождающийся появлением множества гигантских клеток. Он может напоминать алкогольный цирроз. Основное отличие - внутриклеточные отложения патологического гликогена, частично разрушающегося диастазой. Об этом свидетельствует лиловый оттенок включений вместо обычного красновато-коричневого при окрашивании йодом. Гликоген ярко окрашивается в ШИК-реакции. Цирроз печени развивается в результате отложения аномального гликогена, который выявляется во всех исследуемых органах.

У детей развиваются гепатоспленомегалия, асцит и в итоге печёночная недостаточность. Продемонстрирована недостаточность фермента в фибробластах кожи, что может помочь в установлении диагноза и выявлении гетерозигот. Отмечаются признаки цирроза печени. Описано развитие гепатоцеллюлярных аденом. Больные погибают в раннем детском возрасте. Возможна успешная трансплантация печени. Поскольку метаболический дефект имеется и вне печени, могут прогрессировать внепеченочные проявления заболевания, но не у всех больных. Причина такой избирательности неизвестна.

Тип VI (болезнь Герса)

Заболевание поражает только печень и характеризуется недостаточностью фосфорилазы. Значительно выражены задержка роста и гепатомегалия. В большинстве случаев выявляются гипогликемия и ацидоз. Психический статус не нарушен. При УЗИ печени изменения выявляются реже и выражены слабее, чем при гликогенозах типов I и III. У взрослых заболевание не влияет на продолжительность жизни.

Описаны варианты, при которых снижение активности фосфорилазы можно устранить назначением глюкагона или адреналина, a in vitro - замещением системы активации. В этих случаях снижение активности печёночной фосфорилазы не связано с недостаточностью фермента.

Типы IХа и IXb

Это доброкачественное состояние обусловлено недостаточностью киназы фосфорилазы и проявляется задержкой роста и гепатомегалией. Прогноз благоприятный, со временем рост больных достигает нормы, а гепатомегалия становится менее выраженной. Диагноз устанавливают, определяя концентрацию фосфокиназы в эритроцитах. Выделяют аутосомную и сцепленную с Х-хромосомой формы заболевания.