Хронический аутоиммунный гепатит (тип I)

В 1950 г. Вальденстрем описал хронический гепатит, возникающий преимущественно у молодых людей, особенно у женщин. С этого момента синдрому давались различные названия, которые, однако, оказались неудачными. Чтобы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические изменения), которые к тому же не отличаются постоянством, предпочтение было отдано термину «хронический аутоиммунный гепатит». Частота использования этого термина уменьшается, что может быть связано с более эффективным выявлением других причин хронического гепатита, например приёма лекарств, гепатита В или С.

Этиология

Этиология неизвестна. Очевидны иммунные изменения. Уровни γ-глобулина в сыворотке чрезвычайно высоки. Положительные результаты LE-клеточного теста приблизительно у 15% больных обусловили появление термина «люпоидный гепатит». Тканевые антитела найдены у значительной части больных.

Хронический («люпоидный») гепатит и классическая системная красная волчанка не являются идентичными заболеваниями, поскольку при классической волчанке в печени редко наблюдаются какие-либо изменения. Более того, в крови больных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.

Иммунные механизмы и аутоантитела

Аутоиммунный хронический гепатит - заболевание с нарушенной иммунорегуляцией, представленной дефектом супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Результат этого - выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, является ли дефект в иммунном регуляторном аппарате первичным или он следствие приобретённых изменений в антигенной структуре тканей.

Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В-лимфоцитов и Т-хелперов с относительно редкими цитотоксическими/супрессорными клетками. Это соотносится с точкой зрения о том, что антителозависимая цитотоксичность является основным эффекторным механизмом.

У больных отмечается постоянно высокий уровень циркулирующих антител к вирусу кори. Вероятно, это происходит вследствие гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистирующего вируса.

Природу антигена-мишени мембраны гепатоцита предстоит выяснить. Один из возможных антигенов, печёночный мембранный белок (LMP), по-видимому, играет существенную роль в возникновении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мембранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферической крови, возможно, имеют важное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.

В сыворотке больных выявляется большое количество аутоантител. Их роль в патогенезе и течении заболевания неизвестна, однако они имеют большое диагностическое значение. Нет очевидных данных в пользу того, что антитела к клеточным антигенам могут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.

Антинуклеарные антитела присутствуют в сыворотке примерно 80% больных. Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картины имунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встречается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз.

Содержание двухцепочечной ДНК увеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммунным гепатитом, у которых она исчезает после кортикостероидной терапии. Это неспецифическая манифестация воспалительной активности.

Антитела к гладкой мускулатуре (актину) присутствуют приблизительно у 70% больных с аутоиммунным гепатитом и обнаруживаются приблизительно у 50% больных с ПБЦ. В низких титрах они также выявляются при остром гепатите А и В или инфекционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоиммунный хронический гепатит типа I. Антитела относятся к классу IgM, антиген - к S-актину гладких и скелетных мышц. Он также присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой мускулатуре может рассматриваться как следствие повреждения клеток печени.

Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина. Антиген является компонентом специфического печёночного протеина (LSP). Его присутствие тесно связано с воспалением и активностью гепатита.

Антимитохондриальные антитела, как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.

Генетика

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8:1). Заболевание может быть семейным.

Эффекторные Т-лимфоциты распознают антиген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности повреждённых гепатоцитов. Решающим является взаимодействие между HLA-молекулами, антигенными пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели на HLA-локусах свидетельствуют о предрасположенности индивидуумов к соответствующему заболеванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть «запущено» антигеном.

Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6. Гены МНС класса I и II в высокой степени полиморфны. Аутоиммунный гепатит типа I у представителей белой расы ассоциирован с HLA-A1-B8-DR3 или с HLA-DR4. У японцев заболевание ассоциировано в основном с HLA-DR4. Сведения в отноше нии аутоиммунного гепатита типа II ограничены. Анализ гипервариабельной области HLA класса II показал, что у представителей белой расы решающим для возникновения аутоиммунного гепатита типа I является лизин в позиции 71, в то время как у японцев важна позиция 13.

Гены, кодирующие комплемент, так же полиморфны и известны, как гены HLA класса III. Аллель C4A-QO HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II. В будущем HLA-типирование может быть использовано для определения предрасположенности к аутоиммунному хроническому гепатиту. Однако для дальнейшего прогресса существенным является выяснение природы антигенного пептида в ложе HLA, представляемого лимфоцитам.

Морфологические изменения в печени

Морфологическая картина соответствует тяжёлому хроническому гепатиту. Активность процесса выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными.

В зоне 1 видны клеточные инфильтраты, преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печёночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печёночных клеток в виде розеток. Жировая дистрофия отсутствует. Можно видеть зоны коллапса. В паренхиму внедряется соединительная ткань. Цирроз развивается быстро, обычно макронодулярного типа. Очевидно, хронический гепатит и цирроз развиваются почти одновременно.

Со временем активность процесса снижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшаются, фиброзная ткань становится более плотной. На аутопсии в далеко зашедших случаях отмечается картина неактивного цирроза. Однако в большинстве случаев тщательный поиск позволяет выявить на периферии узлов зоны ступенчатых некрозов и формирование розеток.

Хотя воспаление и некроз могут полностью исчезать во время ремиссий и заболевание остаётся неактивным на протяжении различных интервалов времени, регенерация неадекватна, поскольку перилобулярная архитектоника не возвращается к норме, и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки.

В начале заболевания цирроз развивается лишь у трети больных, но обычно выявляется через 2 года после его дебюта. Повторяющиеся эпизоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют цирроз. Со временем печень становится маленькой и подвергается грубым цирротическим изменениям.

Клинические проявления

Заболевание встречается преимущественно у молодых людей; возраст половины больных составляет от 10 до 20 лет. Второй пик заболевания наблюдается в периоде менопаузы. Три четверти составляют женщины. Начало заболевания обычно стёрто, больной испытывает общее недомогание, отмечается желтушность. Приблизительно в четверти случаев заболевание проявляется как типичная атака острого вирусного гепатита. Только в случае сохраняющейся желтухи врач настораживается в отношении возможности хронического поражения печени. Неизвестно, инициируется ли заболевание острым вирусным гепатитом или банальной интеркуррентной инфекцией у больного с длительно существующим хроническим гепатитом.

В большинстве случаев картина поражения печени не согласуется с установленной продолжительностью симптоматики. Хронический гепатит может оставаться бессимптомным в течение нескольких месяцев (а возможно, и лет) до момента, когда желтуха становится явной и можно поставить диагноз. Заболевание может быть распознано раньше, если рутинное исследование обнаруживает стигмы печёночного заболевания или результаты биохимического исследования функции печени отличаются от нормы.

У некоторых больных желтуха отсутствует, несмотря на то что уровень билирубина в сыворотке обычно повышается. Явная желтуха часто носит эпизодический характер. Изредка наблюдается выраженная холестатическая желтуха.

Обычно наблюдается аменорея, регулярные менструации являются благоприятным признаком. Появление менструаций, однако, может быть связано с усилением симптомов и выраженности желтухи. К другим симптомам относятся носовые кровотечения, кровоточивость дёсен и появление кровоподтёков при минимальной травме.

Приведём типичный случай. Это, как правило, девушка ростом выше среднего, правильного телосложения и с удовлетворительным общим состоянием. Практически всегда обнаруживаются сосудистые звёздочки на лице, в области шеи или на руках. Они обычно небольшие и появляются и исчезают при изменениях активности заболевания. Иногда на коже бёдер, латеральных поверхностей брюшной стенки, а в тяжёлых случаях - и верхней части рук, груди и спины можно обнаружить синевато-багровые стрии. Лицо может быть округлено ещё до применения кортикостероидов. Выражены акне, может наблюдаться гирсутизм. На коже возможны кровоподтёки.

При пальпации живота на ранних стадиях определяется уплотнённый край печени, выступающий приблизительно на 4 см из-под рёберной дуги. Левая доля может быть непропорционально увеличена в эпигастральной области; изредка пальпируются узлы. Почти всегда увеличена селезёнка. На поздних стадиях печень сморщивается и становится недоступной для пальпации. Асцит, отёки и печёночная энцефалопатия - поздние признаки.

Повторяющиеся эпизоды активного заболевания печени перемежают его течение.

Внепеченочные проявления

При хроническом аутоиммунном активном гепатите поражается не только печень.

У лиц с тяжёлым течением заболевания может появляться гипертермия. У таких больных также может наблюдаться острый рецидивирующий полиартрит с вовлечением крупных суставов, который не сопровождается их деформацией и носит мигрирующий характер. В большинстве случаев отмечаются боль и тугоподвижность без заметной отёчности. Обычно такие изменения полностью разрешаются.

Кожные проявления включают аллергический капиллярит, акне, эритему, изменения по типу красной волчанки и пурпуру.

Может отмечаться спленомегалия без портальной гипертензии, часто с генерализованной лимфаденопатией, по-видимому являющейся частью единого процесса лимфоидной гиперплазии.

Биопсия почки часто выявляет мягкий гломерулит. В гломерулах могут быть найдены депозиты иммуноглобулинов и комплемента. Комплексы, содержащие небольшие ядерные рибонуклеопротеины и IgG, характерны преимущественно для больных с заболеваниями почек. Гломерулярные антитела выявляются практически у половины больных, но не соотносятся с объёмом поражения почек.

В активной фазе заболевания обнаруживаются изменения в лёгких, включая плеврит, мигрирующие лёгочные инфильтраты и ателектазы. Обеднение лёгочного рисунка на рентгенограмме грудной клетки может быть обусловлено дилатированными прекапиллярами. Высокий сердечный выброс при хроническом заболевании печени «вносит свою лепту» в развитие лёгочной гиперволемии. Также обнаруживаются множественные лёгочные артериовенозные анастомозы. Другой возможный вариант - фиброзирующий альвеолит.

Первичная лёгочная гипертензия описана только у одного больного с мультисистемным поражением.

Эндокринные изменения включают кушингоидный вид, акне, гирсутизм и кожные стрии. У мальчиков может развиться гинекомастия. Возможно развитие тиреоидита Хашимото и других отклонений со стороны щитовидной железы, включая микседему и тиреотоксикоз. Как до, так и после установления диагноза хронического гепатита у больных возможно развитие сахарного диабета.

Лёгкая анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличенной селезёнкой (гиперспленизм). Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса - ещё одно редкое осложнение. Изредка с хроническим гепатитом ассоциирован эозинофильный синдром.

Неспецифический язвенный колит может возникнуть вместе с хроническим активным гепатитом или осложнить его течение.

Имеются сообщения о развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), однако это происходит очень редко.

Биохимическое исследование

Биохимическое исследование выявляет признаки очень активного заболевания. Помимо гипербилирубинемии порядка 2-10 мг% (35-170 ммоль/л), отмечается очень высокий уровень γ-глобулина в сыворотке, который более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы. Электрофорез выявляет поликлональную, изредка моноклональную, гаммапатию. Активность сывороточных трансаминаз очень высокая и обычно превышает норму более чем в 10 раз. Уровень альбумина в сыворотке сохраняется в границах нормы до поздних стадий печёночной недостаточности. В ходе заболевания активность трансаминаз и уровень γ-глобулина спонтанно снижаются.

Характерные признаки аутоиммунного хронического гепатита:

• Обычно болеют женщины
• Возраст 15-25 лет или период менопаузы
• Сыворотка: повышение активности трансаминаз в 10 раз повышение уровня γ-глобулина в 2 раза
• Биопсия печени: активный неспецифический процесс
• Антинуклеарные антитела > 1:40, диффузные
• Антитела к актину > 1:40
• Хороший ответ на кортикостероиды

Уровень сывороточного α-фетопротеина (α-ФП) у трети больных может более чем в 2 раза превышать верхнюю границу нормы. При проведении кортикостероидной терапии его концентрация снижается.

Гематологические изменения

Тромбоцитопения и лейкопения наблюдаются часто и могут возникнуть еще до наступления поздней стадии портальной гипертензии и значительного увеличения селезёнки. Также обычна лёгкая форма нормохромной нормоклеточной анемии. Протромбиновое время часто увеличено даже на ранних стадиях, когда функция гепатоцитов ещё сохранена.

Пункционная биопсия печени

Пункционная биопсия печени - очень ценный метод. В ряде случаев выполнить её невозможно из-за нарушений свёртывания крови. При биопсии выявляется картина классического тяжёлого хронического гепатита.

Дифференциальный диагноз

Для уточнения вопроса о наличии цирроза может потребоваться пункционная биопсия печени.

Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется посредством определения маркёров гепатита В.

У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV могут обнаруживаться циркулирующие тканевые аутоантитела. Некоторые тесты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с высоким уровнем сывороточных глобулинов, однако иногда даже тесты второго поколения показывают положительный результат. У больных с хронической HCV-инфекцией могут быть циркулирующие антитела LKM II.

Разграничение с болезнью Вильсона жизненно важно. Существенное значение имеет семейный анамнез печёночного заболевания. В дебюте болезни Вильсона часто наблюдаются гемолиз и асцит. Желательно исследование роговицы с помощью щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера. Это следует делать у всех больных в возрасте до 30 лет с хроническим гепатитом. Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.

Следует исключить лекарственную природу заболевания (приём нитрофурантоина, метилдофы или изониазида).

Хронический гепатит может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом. Такое сочетание следует дифференцировать со склерозирующим холангитом, при котором обычно повышается активность ЩФ и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография имеет диагностическое значение.

Алкогольная болезнь печени. Для диагностики важное значение имеют анамнез, наличие стигм хронического алкоголизма и большой болезненной печени. Гистологическое исследование выявляет жировую печень ( редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и максимальное поражение зоны 3.

Гемохроматоз следует исключить посредством определения сывороточного железа.

Лечение

Контролированные клинические исследования показали, что терапия кортикостероидами продлевает жизнь в случае тяжёлого хронического гепатита типа I.

Преимущества лечения особенно очевидны в первые два года. Слабость уменьшается, улучшается аппетит, лихорадка и артралгии поддаются лечению. Восстанавливается менструальный цикл. Уровни билирубина, γ-глобулина и активность трансаминаз обычно снижаются. Изменения столь выражены, что на их основании можно установить диагноз аутоиммунного хронического гепатита. Гистологическое исследование печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности воспалительного процесса. Однако предотвратить исход хронического гепатита в цирроз не удаётся.

Биопсия печени должна предшествовать началу лечения. Если нарушения свёртывания крови служат противопоказанием к этой процедуре, биопсию следует выполнить как можно раньше после ремиссии, инициированной кортикостероидами.

Обычная доза преднизолона 30 мг/сут в течение 1 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 10-15 мг ежедневно. Начальный курс длится 6 мес. По достижении ремиссии, о которой судят на основании результатов клинического и лабораторного исследования и, если возможно, повторной биопсии печени, дозу препарата постепенно снижают в течение 2 мес. В целом терапию преднизолоном продолжают обычно около 2-3 лет и дольше, часто всю жизнь. Преждевременная отмена препарата ведёт к обострению заболевания. Хотя обычно лечение возобновляют через 1-2 мес, возможны фатальные исходы.

Трудно определить время прекращения терапии. Возможно, более предпочтительной является поддерживающая долговременная терапия небольшими дозами (менее 10 мг /сут) преднизолона. Преднизолон можно применять и в несколько более высокой дозе. Назначение преднизолона через день не рекомендуется из-за большей частоты серьёзных осложнений и более редкого достижения ремиссии по данным гистологического исследования.

Осложнения терапии кортикостероидами включают лунообразное лицо, акне, ожирение, гирсутизм и стрии. Они особенно нежелательны для женщин. Более серьёзные осложнения - отставание в росте у больных моложе 10 лет, сахарный диабет и тяжёлые инфекции.

Потеря костной массы обнаруживается даже при дозе 10 мг преднизолона ежедневно и коррелирует с продолжительностью терапии. Побочные эффекты редки, если доза преднизолона не превышает 15 мг/сут. При необходимости превысить эту дозу или в случае серьёзных осложнений следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Если при дозе преднизолона 20 мг/сут ремиссия не наступила, к терапии можно добавить азатиоприн в дозе 50-100 мг/сут. Он непригоден для широкого использования. Длительное (в течение многих месяцев или даже лет) лечение этим препаратом имеет очевидные недостатки.

Другие показания для назначения азатиоприна - нарастание признаков кушингоида, сопутствующие заболевания, например сахарный диабет, и другие побочные эффекты, возникающие при применении преднизолона в дозах, необходимых для достижения ремиссии.

Изолированный приём азатиоприна в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) может быть назначен больным, у которых с помощью комбинированного лечения была достигнута полная ремиссия продолжительностью по меньшей мере 1 год. Побочные эффекты включают артралгии, миелосупрессию и возрастание онкологического риска.

Циклоспорин может быть применен у больных, резистентных к кортикостероидной терапии. Этот токсичный препарат должен использоваться лишь в крайнем случае, при неэффективной стандартной терапии.

Показания к трансплантации печени обсуждаются в случаях, если с помощью кортикостероидов не удалось достичь ремиссии или при далеко зашедшем процессе, когда развиваются осложнения цирроза. Выживаемость после трансплантации печени сравнима с таковой у больных, у которых ремиссия достигнута с помощью кортикостероидов. Повторные биопсии печени после трансплантации не выявляют рецидива аутоиммунного хронического гепатита.

Течение и прогноз

Течение и прогноз чрезвычайно вариабельны. Течение имеет волнообразный характер с эпизодами ухудшения, когда нарастают желтуха и слабость. Исходом протекающего таким образом хронического гепатита, за редким исключением, неизбежно является цирроз.

Десятилетняя выживаемость составляет 63%. Ремиссия, достигнутая после 2-летней кортикостероидной терапии, у трети больных длится до 5 лет, в то время как у двух третей наблюдаются рецидивы и требуется повторный курс лечения. При повторном назначении кортикостероидов отмечается большее количество побочных эффектов. Средняя продолжительность жизни составляет 12,2 года. Наибольший уровень смертности наблюдается в течение первых 2 лет, когда заболевание наиболее активно. Стойкая ремиссия в большей степени характерна для случаев, когда заболевание рано диагностировано и достигнута адекватная иммунодепрессия. Терапия кортикостероидами продлевает жизнь больных, но у большинства в итоге развивается терминальная стадия цирроза.

Женщины в периоде менопаузы отвечают на начальную терапию кортикостероидами, но у них развивается больше побочных эффектов в отдалённые сроки.

Больные с HLA-B8, как правило, молодого возраста, у них наблюдается картина более тяжёлого заболевания к моменту обращения и чаще развиваются рецидивы.

Расширенные вены пищевода - не столь частая находка раннего периода. Тем не менее кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печёночноклеточная недостаточность являются обычными причинами смерти.

Синцитиальный гигантоклеточный гепатит

Этот тип хронического гепатита однажды уже упоминался в связи с инфекцией, обусловленной парамиксомой. Достоверного подтверждения роли этой инфекции, однако, не получено. Гигантоклеточная трансформация, по-видимому, имеет отношение ко многим формам патологии печени, включая аутоиммунный хронический гепатит, первичный склерозирующий холангит и HCV-инфекцию.