Клинические проявления холестаза

Ведущими клиническими проявлениями холестаза (как острого, так и хронического) являются кожный зуд и нарушение всасывания. При хроническом холестазе наблюдаются поражение костей (печёночная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы, ксантелазмы) и пигментация кожи вследствие накопления меланина. В отличие от больных с гепатоцеллюлярным заболеванием слабость и утомляемость нехарактерны. При объективном исследовании печень, как правило, увеличена, с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Спленомегалия нехарактерна, если нет билиарного цирроза и портальной гипертензии. Кал обесцвечен.

Кожный зуд рассматривают как следствие задержки жёлчных кислот. Однако даже с помощью точных биохимических методов не удаётся выявить корреляцию между выраженностью зуда и концентрацией эндогенных жёлчных кислот в сыворотке и коже. Более того, в терминальной стадии печёночной недостаточности кожный зуд может исчезать, в то время как концентрация жёлчных кислот в сыворотке остаётся повышенной.

Предполагается, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, в норме экскретирующиеся в жёлчь и, возможно, синтезирующиеся в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печёночной недостаточности). Приём холестирамина эффективен, однако препарат обладает способностью связывать многие соединения, что не позволяет выделить конкретный агент, ответственный за развитие зуда.

Повышенное внимание привлекают соединения, которые могут вызывать кожный зуд путём воздействия на центральные нейротрансмиттерные механизмы. Данные экспериментальных исследований на животных и результаты испытаний лекарственных препаратов позволяют предполагать роль эндогенных опиоидных пептидов в развитии зуда. У животных с холестазом развивается состояние анальгезии вследствие накопления эндогенных опиатов, которое может быть устранено налоксоном. Выраженность зуда у больных с холестазом уменьшается при лечении налоксоном. Антагонист 5-НТ3-серотониновых рецепторов ондансетрон также уменьшает зуд у больных с холестазом. Необходимы дальнейшее исследование патогенеза кожного зуда и поиск эффективных и безопасных методов борьбы с этим мучительным, иногда изнуряющим симптомом холестаза.

Стеаторея обусловлена недостаточным содержанием солей жёлчных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жиров и жирорастворимых витаминов А, Д, К, Е, и соответствует выраженности желтухи. Отсутствует адекватное мицеллярное растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенным, объёмным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции жёлчных путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).

Жирорастворимые витамины. При непродолжительном холестазе, когда планируется исследование или лечение инвазивными методами, может потребоваться коррекция увеличенного протромбинового времени введением витамина К.

При длительном холестазе снижается уровень витамина А в сыворотке вследствие нарушения всасывания; процесс накопления витамина в печени не нарушен. При истощении печёночных запасов витамина А наступает нарушение адаптации глаза к темноте («куриная слепота»). Может наблюдаться также дефицит витамина Д, приводящий к остеомаляции.

Имеются сообщения о дефиците витамина Е при холестазе у детей. Клинические проявления включают мозжечковую атаксию, дисфункцию задних столбов спинного мозга, периферическую полиневропатию и дегенерацию сетчатки. У взрослых больных при повышении уровня билирубина в сыворотке более 100 мкмоль/л (6 мг%) уровень витамина Е снижен всегда, однако специфический неврологический синдром не развивается.

Ксантомы. Развитие ксантом наблюдается при хроническом холестазе. В наши дни ксантомы встречаются реже, так как лечение холестаза (в том числе трансплантация печени) проводится на достаточно ранних этапах. Разновидность ксантом - ксантелазмы - представляют собой плоские или слегка возвышающиеся мягкие образования жёлтого цвета, обычно вокруг глаз. Ксантомы могут также наблюдаться в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине. Туберозные ксантомы появляются позднее и обнаруживаются на разгибательных поверхностях, особенно в области лучезапястных, локтевых, коленных суставов, лодыжек, ягодиц, в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Сухожильные влагалища поражаются редко. Могут поражаться кости, иногда периферические нервы. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени.

Печёночная остеодистрофия

Поражение костей является осложнением хронических заболеваний печени, особенно холестатических, при которых оно наиболее детально изучено. Наблюдаются боли в костях и переломы. Вероятными причинами этого являются остеомаляция и остеопороз. Исследования при ПБЦ и ПСХ показали, что в большинстве случаев поражение костей обусловлено остеопорозом, хотя определённое значение имеет и остеомаляция.

Поражение костей проявляется болями в спине (обычно в грудном или поясничном отделе позвоночника), уменьшением роста, компрессией тел позвонков, переломами при минимальных травмах, особенно рёбер. Рентгенография позвоночника позволяет выявить снижение плотности и компрессионные переломы тел позвонков.

Патогенез поражения костей окончательно не уточнён. Предполагается участие нескольких факторов. Нормальная структура костной ткани поддерживается равновесием двух разнонаправленных процессов: резорбции кости с помощью остеокластов и формирования остеобластами новой кости. Перестройка костной ткани начинается с уменьшения числа клеток бездействующих зон кости. Остеокласты, резорбируя кость, формируют лакуны. В дальнейшем эти клетки замешаются остеобластами, которые наполняют лакуны новой костью (остеоидом), коллагеном и другими белками матрикса. Затем происходит кальцийзависимый, а следовательно, и витамин Д-зависимый процесс минерализации остеоида. Метаболические костные нарушения включают две основные формы: остеомаляцию и остеопороз. При остеопорозе наблюдается потеря костной ткани (матрикса и минеральных элементов). При остеомаляции страдает минерализация остеоида. Верификация костных нарушений при хроническом холестазе проводилась с помощью биопсии и изучения костной ткани с использованием специальных методик.

Причина остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени окончательно не установлена. Патогенетическое значение могут иметь многие факторы, участвующие в метаболизме костной ткани: витамин Д, кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны. На состояние костей у больных с хроническим холестазом оказывают влияние такие внешние факторы, как ограниченная подвижность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы. Уровень витамина Д снижается вследствие нарушения всасывания, неадекватного поступления с пищей, недостаточного пребывания на солнце. Однако лечение витамином Д не влияет на состояние костной ткани. Процессы активации витамина Д в печени (25-гидроксилирование) и в почках (1-гидроксилирование) не нарушены.

Другим проявлением костной патологии является болезненная остеоартропатия лодыжек и запястий - неспецифическое осложнение хронических заболеваний печени.

Нарушения метаболизма меди

Примерно 80% всасываемой меди в норме экскретируется с жёлчью и удаляется с калом. При всех формах холестаза, но особенно при хроническом (например, при ПБЦ, ПСХ, атрезии жёлчных путей), происходит накопление меди в печени в концентрациях, характерных для болезни Вильсона или даже превышающих их. В редких случаях может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо, напоминающее кольцо Кайзера-Флейшера.

Отложения меди в печени выявляются при гистохимическом исследовании (окраске роданином) и могут быть количественно определены при биопсии. Медьсвязывающий белок обнаруживается при окраске орсеином. Эти методы косвенно подтверждают диагноз холестаза. Медь, накапливающаяся при холестазе, по-видимому, не оказывает гепатотоксического действия. Электронная микроскопия обнаруживает медь в электронноплотных лизосомах, однако характерные для болезни Вильсона изменения органелл, связанные с действием цитозольной меди, не наблюдаются. При холестазе медь накапливается внутри гепатоцита в нетоксичной форме.

Развитие печёночно-клеточной недостаточности

Печёночно-клеточная недостаточность развивается медленно, функция печени при холестазе долгое время остается сохранной. Печёночная недостаточность присоединяется при длительности желтухи 3-5 лет; об этом свидетельствуют быстрое нарастание желтухи, появление асцита, отёков, снижение уровня альбумина в сыворотке. Кожный зуд уменьшается, кровоточивость не поддается лечению парентеральным введением витамина К. В терминальной стадии развивается печёночная энцефалопатия.

Микросомальное окисление лекарств. У больных с внутрипеченочным холестазом наблюдается уменьшение содержания цитохрома Р450 пропорционально тяжести холестаза.

Внепеченочные проявления

Помимо таких ярких признаков, как желтуха и кожный зуд, при холестазе наблюдаются другие, менее заметные проявления, изученные в основном при обструкции жёлчных путей. Могут наблюдаться серьёзные осложнения, если больной ослаблен (дегидратация, кровопотеря, операции, лечебно-диагностические манипуляции). Изменяется деятельность сердечно-сосудистой системы, нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконстрикция). Повышается чувствительность почек к повреждающему действию артериальной гипотензии и гипоксии. Нарушаются защитные реакции организма при сепсисе, заживлении ран. Увеличение протромбинового времени корригируется введением витамина К, однако причиной нарушений коагуляции может являться дисфункция тромбоцитов. Слизистая оболочка желудка становится более подверженной язвообразованию. Причины таких изменений разнообразны. Жёлчные кислоты и билирубин нарушают метаболизм и функцию клеток. Изменение состава липидов сыворотки влияет на структуру и функцию мембран. Повреждающее действие может оказывать эндотоксемия. Таким образом, метаболические и функциональные нарушения у больных с холестазом и выраженной желтухой при определённых условиях (операции, лечебно-диагностические манипуляции) могут привести к развитию острой почечной недостаточности, кровотечения, сопровождаются плохим заживлением ран и высоким риском развития сепсиса.

Общеклиническое исследование крови

Изменения периферической крови при холестазе включают появление мишеневидных эритроцитов вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности.

Анемия при внепеченочном холестазе развивается вследствие присоединения инфекции, кровопотери или как проявление злокачественной опухоли. Нейтрофильный лейкоцитоз может свидетельствовать в пользу бактериального холангита или опухоли.

Биохимическое исследование крови

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов жёлчи в результате нарушения экскреции жёлчи. Процесс конъюгации не нарушен.

Уровень билирубина в сыворотке (конъюгированного, этерифицированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохраняя тенденцию к росту. При разрешении холестаза уровень билирубина возвращается к норме постепенно, что связано с образованием билиальбумина, в котором билирубин ковалентно связан с альбумином.

Повышен уровень ЩФ (обычно более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) и ГГТП вследствие усиления синтеза или высвобождения из печёночных плазматических мембран.

Уровень общего холестерина в сыворотке повышен, но не постоянно. При хроническом холестазе значительно повышается уровень общих липидов, особенно фосфолипидов и общего холестерина, что связано с усилением синтеза, регургитацией холестерина и лецитина жёлчи в кровоток, а также снижением активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Уровень триглицеридов повышается незначительно. Несмотря на высокое содержание липидов, сыворотка относительно прозрачна и не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно активными свойствами фосфолипидов, поддерживающих другие липиды в растворённом состоянии. В терминальной стадии уровень холестерина может снижаться.

Повышен уровень сывороточных липопротеинов (ЛП), в основном за счёт ЛП низкой плотности (ЛПНП) (альфа₂, бета). Концентрация ЛП высокой плотности снижена.

Вследствие снижения активности ЛХАТ при холестазе в печени синтезируются необычные ЛП. Состав их отличается от состава ЛП, обнаруживаемых при атеросклерозе. При длительном холестазе не наблюдается образования атером. Атипичные ЛП при электронной микроскопии имеют вид дисковидных частиц.

Уровень альбумина и глобулинов при остром холестазе не меняется. С развитием билиарного цирроза уровень альбумина сыворотки может снижаться.

Моча. Обнаруживается конъюгированный билирубин. Уробилиноген экскретируется пропорционально количеству жёлчи, выделившейся в двенадцатиперстную кишку.

Бактериологическое исследование

При наличии лихорадки у больного с обструкцией жёлчных путей или ПСХ необходимо исследование культуры крови. У больных с обструкцией протоков камнями или злокачественной опухолью, а также у больных склерозирующим холангитом после инвазивных исследований может развиться сепсис, обусловленный прежде всего грамотрицательной микрофлорой. Бактериальная микрофлора жёлчи у больных с частичной билиарной обструкцией и холангитом по составу может напоминать микрофлору кишечника. Развитие сепсиса в этих условиях определяется степенью обструкции и соответственно давлением в жёлчных путях.