Синдром холестаза

Холестаз определяется как нарушение тока или образования жёлчи. Патологический процесс может локализоваться на любом участке от базолатеральной (синусоидальной) мембраны гепатоцита до фатерова соска.

Функционально холестаз означает снижение канальцевого тока жёлчи, печёночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, жёлчных кислот).

Морфологически холестаз означает накопление жёлчи в гепатоцитах и жёлчных путях.

Клинически холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в жёлчь. Повышается концентрация жёлчных кислот в сыворотке крови. Клиническими признаками являются кожный зуд (не всегда), повышение уровня ЩФ (билиарного изофермента), ГГТП в сыворотке.

Классификация

Холестаз разделяется на вне- и внутрипеченочный, а также острый и хронический.

Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции жёлчных протоков, как правило, вне печени; в то же время обструкция при холангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипеченочные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является камень общего жёлчного протока; другие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска, доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарциному. Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных жёлчных протоков (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический гепатит, гормоны, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), сепсис. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипеченочного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур общего жёлчного протока. Редкими причинами холестаза являются болезнь Байлера, доброкачественный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и амилоидоз. Внутрипеченочный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (например, при ПБЦ, ПСХ).

Различить виды холестаза по клиническим симптомам и биохимическим показателям не всегда возможно. Чрезвычайно важным является разграничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма.

У больных с острым и хроническим холестазом могут наблюдаться кожный зуд, нарушение всасывания жиров и дефицит витамина К. Хронический холестаз может также сопровождаться гиперлипидемией и поражением костей.

Патогенез

Патогенез холестаза при механической обструкции камнем или стриктуре протоков очевиден. Лекарства, гормоны, сепсис вызывают поражение цитоскелета и мембраны гепатоцита.

Изменения тока жёлчи наблюдаются при поражении протоков, вызванном воспалением, деструкцией эпителия, однако эти изменения носят скорее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулятора трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При ПСХ генные мутации наблюдаются не чаще, чем в контрольной группе.

Некоторые жёлчные кислоты, накапливающиеся при холестазе, могут повреждать клетки и усиливать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсоде-зоксихолевой) оказывает защитное действие. При воздействии на гепатоциты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается образование бескислородных радикалов в митохондриях. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта жёлчных кислот, предотвращается накопление жёлчных кислот в цитоплазме.

Морфологическое исследование

Некоторые изменения обусловлены непосредственно холестазом и зависят от его длительности.

Макроскопически печень при холестазе увеличена, зелёного цвета, с закруглён- ным краем. На поздних стадиях видны узлы на поверхности.

При световой микроскопии наблюдается выраженный билирубиностаз в гепатоцитах, клетках Купффера и канальцах зоны 3. Могут выявляться «перистая» дистрофия гепатоцитов (обусловленная. по-видимому, накоплением жёлчных кислот), пенистые клетки, окружённые скоплениями мононуклеарных клеток. Некрозы гепатоцитов, регенерация и узловая гиперплазия выражены минимально.

При обструкции жёлчных протоков изменения гепатоцитов развиваются очень быстро. Признаки холестаза выявляются через 36 ч. Вначале наблюдается пролиферация жёлчных протоков, позднее развивается фиброз портальных трактов. Примерно через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза. Жёлчные озёрца соответствуют разрывам междольковых жёлчных протоков.

При восходящем бактериальном холангите выявляются скопления полиморфноядерных лейкоцитов в жёлчных протоках, а также в синусоидах.

Фиброз развивается в зоне 1. При разрешении холестаза фиброз подвергается обратному развитию. При расширении фиброза зоны 1 и слиянии участков фиброза смежных зон зона 3 оказывается в кольце соединительной ткани. Взаимоотношение печёночной и портальной вен на ранних стадиях заболевания не изменено, при билиарном циррозе нарушено. Продолжающийся перидуктальный фиброз может вести к необратимому исчезновению жёлчных протоков.

Отёк и воспаление зоны 1 связано с жёлчно-лимфатическим рефлюксом и образованием лейкотриенов. Здесь же могут формироваться тельца Мэллори. В перипортальных гепатоцитах при окраске орсеином выявляется медьсвязывающий белок.

При длительном холестазе формируется билиарный цирроз. Поля фиброзной ткани в портальных зонах сливаются, приводя к уменьшению размеров долек. Мостовидный фиброз соединяет портальные тракты и центральные участки, развивается узловая регенерация гепатоцитов. При билиарной обструкции истинный цирроз формируется редко. При полном сдавливании общего жёлчного протока раковой опухолью головки поджелудочной железы больные умирают раньше, чем развивается узловая регенерация. Билиарный цирроз, связанный с частичной билиарной обструкцией, формируется при стриктурах жёлчных протоков и ПСХ.

При билиарном циррозе печень имеет большие размеры и более насыщенный зелёный цвет, чем при других видах цирроза. Узелки на поверхности печени чётко очерчены (не имеют вида «съеденных молью»). При разрешении холестаза фиброз портальных зон и скопления жёлчи медленно исчезают.

Все указанные изменения носят неспецифический характер и не зависят от этиологии холестаза.

Изменения других органов. Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэндотелиальной системы и увеличения числа мононуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.

Содержимое кишечника объёмное и имеет жирный вид. При тотальной обструкции жёлчных путей наблюдается обесцвечивание кала.

Почки отёчны, окрашены жёлчью. В дистальных канальцах и собирательных трубочках обнаруживаются цилиндры, содержащие билирубин. Цилиндры могут быть обильно инфильтрированы клетками, канальцевый эпителий разрушен. Выражены отёк и воспалительная инфильтрация соединительной ткани. Формирования рубцов не наблюдается.