Механизмы повреждения печени

Связь с алкоголем и его метаболитами

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя сравнить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уровень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2-5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом гепатотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добровольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10-20 унций (300-600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8-10 сут развились жировые изменения и нарушения структуры печени, выявленные при электронной микроскопии биоптатов печени.

Ацетальдегид

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное вещество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита. Ацетальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазматические мембраны путём деполимеризации белков, вызывая изменения в поверхностных антигенах. При этом происходит усиление ПОЛ. Ацетальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета.

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармакологически активные соединения, а также стимулирует синтез проколлагена I типа и фибронектина клетками Ито.

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изменение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубоким метаболическим нарушениям. Например, заметно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-восстановительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании коллагена, нарушении метаболизма стероидов и замедлении глюконеогенеза.

Митохондрии

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обусловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается активность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфорилирование.

Задержка воды и белков в гепатоцитах

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротрубочки, от которых зависит выведение белка из клетки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоцитов, которое является основной причиной гепатомегалии у больных алкоголизмом.

Гиперметаболическое состояние

Постоянное употребление алкоголя ведёт к повышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДИ. Увеличение потребности печени в кислороде приводит к образованию чрезмерно высокого кислородного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнаруживается наибольшая концентрация P450-II-E1, в этой области также выявляются наиболее значительные изменения окислительно-восстановительного потенциала.

Повышение содержания жира в печени

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, проникновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма большой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жирные кислоты, которые поступают из жировой ткани. В отличие от этого при хроническом употреблении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

Иммунное поражение печени

Иммунными механизмами можно объяснить редкие случаи прогрессирования болезни печени, несмотря на прекращение употребления алкоголя. Тем не менее неумеренное потребление алкоголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепатита с иммунными нарушениями. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаруживается нарушение гуморального иммунитета, проявляющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стенки печёночных синусоидов.

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на примере реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем. У больных с алкогольным гепатитом циркулирующие лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в инфильтрате содержатся главным образом нейтрофилы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распределение и персистирование лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усиленной экспрессией на гепатоцитах главного комплекса гистосовместимости, а также их связь с алкогольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и закреплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитами.

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действовать как гаптены. Улиц с алкогольным поражением печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их количество коррелировало с параметрами активности заболевания. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на системное заболевание.

Фиброз

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформации жирозапасающих клеток Ито в фибробласты и миофибробласты. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена. В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена является некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, также может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада активируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

Цитокины

В периферической крови и асцитической жидкости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в ретикулоэндотелиальной системе и увеличением проницаемости стенки кишечника. Эндотоксины высвобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непаренхиматозных клеток. У больных, постоянно злоупотребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена. При алкогольном гепатите увеличивается образование моноцитами ФНО, в плазме повышается уровень ИЛ-8 - фактора хемотаксиса нейтрофилов, с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени. Это относится к анорексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) стимулирует образование липоцитами коллагена. ФНО-α может подавлять метаболизм лекарственных веществ цитохромом Р450, индуцировать экспрессию комплексных HLA-антигенов на поверхности клеток и вызывать гепатотоксический эффект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени.